Maksan biopsia hemofilian geeniterapiassa
maanantai 16. joulukuuta 2024 päivittänyt: University College, London
Maksan biopsian tekeminen hemofilia A- ja B-potilaille, jotka ilmentävät stabiilisti ihmisen FVIII/FIX:ää vähintään 6 kuukauden ajan AAV-välitteisen geeninsiirron jälkeen.
Tämän tarkoituksena on saada kudos analysoitavaksi, jotta voidaan ymmärtää, välittääkö FIX/FVIII-siirtogeenisen proteiinin ilmentyminen AAV:n proviraalinen DNA, joka on integroitunut isäntäsolun DNA:han, vai välittääkö stabiilia ilmentymistä ihmisissä episomaalisesti ylläpidetty AAV-genomi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Rekrytointi
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
AAV-geeninsiirron seurausten ymmärtämiseksi paremmin potilaita rekrytoidaan maksan biopsiaan. Potilaat tulevat ainutlaatuisesta ryhmästä onnistuneesti hoidettuja potilaita, jotka ovat vähintään 6 kuukautta geeninsiirron jälkeen (potilaat ovat eri aikapisteissä geeninsiirron jälkeen, nykyinen enimmäisaika geeninsiirron jälkeen on 9,5 vuotta) ja joita on hoidettu itsellään -Täydentävät ja ylikokoiset AAV-vektorit edistävät huipputekniikkaa seuraavissa asioissa:
- Tarjoa selkeämpi käsitys AAV:n elinkaaresta ihmisen maksassa
- Määrittele transdusoitujen ihmisen hepatosyyttien lukumäärä
- Paranna ymmärrystämme ihmisen hepatosyyttitasolla AAV-välitteisen siirtogeenin maksasta ilmentymisen pitkäaikaisista seurauksista, joihin sisältyy (i) muutokset ihmisen maksasoluissa tapahtuvan geeniekspression mallissa AAV-välitteisen geeninsiirron jälkeen, (ii) tiedot epigeneettisestä allekirjoitus maksassa AAV-välitteisen geeninsiirron jälkeen ja kuinka tämä muuttuu ajan myötä ja (iii) siirtogeenin ilmentymisen seuraukset maksasoluissa, mukaan lukien endoplasminen verkkokalvon stressivaste Tämä tutkimus tarjoaa uutta tietoa useista tuntemattomista asioista AAV-välitteisen geeninsiirron yhteydessä ihmisillä. tiedottaa paremmin turvallisuudesta ja tehosta AAV-geeninsiirron jälkeen potilaille, jotka ovat jo osallistuneet geeniterapiatutkimuksiin, sekä niille, jotka harkitsevat tätä hoitovaihtoehtoa.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
10
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Paul Batty
- Puhelinnumero: 35921 020 7794 0500
- Sähköposti: paul.batty@ucl.ac.uk
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, NW3 2QG
- Rekrytointi
- Royal Free Hospital
-
Päätutkija:
- Paul Batty, MBBS MRCP
-
Ottaa yhteyttä:
- Paul Batty, MBBS MRCP
- Puhelinnumero: 35921 020 7794 0500
- Sähköposti: paul.batty2@nhs.net
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 80 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Tutkimusväestö
Tutkimuspopulaation odotetaan koostuvan joko hemofilia A- tai B-potilaita, jotka ovat aiemmin saaneet geeniterapiahoitoa ja jotka on otettu mukaan toiseen kahdesta geeniterapiatutkimuksesta, joko CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB hemofilia B:lle) tai CLINICALTRIALS.GOV: NCT03018303018. GO-8 hemofilia A) tai CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 hemofilia B)
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies ja 18-80-vuotiaat
Potilaat, jotka olivat mukana ja joita hoidettiin johonkin seuraavista kliinisistä tutkimuksista:
- AGT4HB (EudraCT No 2005-005711-17) - FIX AAV -geeniterapiakoe (sponsori: St Jude Children's Research Hospital)
- GO-8 (EudraCT No 2016-000925-38) – FVIII AAV-geeniterapiakoe (sponsori: UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - FIX AAV -geeniterapiakoe ((Sponsori: UCL)
- Potilaat, joilla on endogeeninen FVIII:C/FIX:C-ekspressio > 1 % geeninsiirron jälkeen, joka säilyy vakaasti yli 6 kuukautta ja liittyy normaaliin protrombiiniin (PT) ja trombiiniaikoihin (TT) määritettynä hyytymismäärityksessä
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joiden verihiutaleiden määrä on < 140 x 109/l
- Mikä tahansa tila, joka tutkijan tai sponsorin mielestä estäisi potilasta täyttämästä täysin tutkimuksen vaatimuksia ja/tai vaikuttaisi tai häiritsisi tutkittavan turvallisuuden tai tehon tuloksen arviointia ja tulkintaa.
- Potilaat, joilla on epänormaali munuaisten toiminta (arvioitu GFR <50 ml/min)
- Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia jodipohjaisille suonensisäisille varjoaineille
- Potilaat, joilla tiedetään olevan allergia paikallispuudutukseen tai yleisanestesiaan
- Potilaat, joilla on tunnettu reaktio FVIII/FIX-infuusiokonsentraattiin
- FVIII- tai FIX-estäjän läsnäolo (tehty 14 viikon sisällä biopsiasta)
- Todisteet mistä tahansa verenvuotohäiriöstä, joka ei liity hemofilia A tai B
- Potilaat, jotka eivät pysty tai halua antaa ja allekirjoittaa tietoon perustuvaa suostumusta.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Maksan biopsia
Kaikille potilaille tehdään vain maksabiopsia
|
Tutkimuspopulaatio on potilaita, joilla on hemofilia A tai B, joille on aiemmin annettu geeniterapiahoitoa yhdessä kolmesta spesifisestä geeniterapiatutkimuksesta.
Tässä tutkimuksessa heille tehdään maksabiopsia enintään 3 näytettä laboratorioanalyysiä varten.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
AAV-integraation analyysi hepatosyyteissä käyttämällä Target Enrichment Sequencing -sekvensointia
Aikaikkuna: Biopsianäytteet otetaan osallistujilta, jotka ovat kuukauden ja enintään 15 vuoden kuluttua geeniterapiasta
|
AAV-integraatiokohdat määritetään jokaiselle osallistujalle käyttämällä heidän maksabiopsianäytteensä Target Enrichment Sequencing (TES) -analyysiä. Tämä tunnistaa vektorigenomia reunustavat DNA-sekvenssit. Sekvensointitiedot analysoidaan määrittämiseksi
|
Biopsianäytteet otetaan osallistujilta, jotka ovat kuukauden ja enintään 15 vuoden kuluttua geeniterapiasta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Histologinen analyysi käyttäen hematoksyliini- ja eosiinivärjäystä ja immunohistokemiallista värjäystä maksasolujen histopatologisten muutosten määrittämiseksi
Aikaikkuna: Biopsianäytteet otetaan osallistujilta, jotka ovat kuukauden ja enintään 15 vuoden kuluttua geeniterapiasta
|
Hematoksyliini- ja eosiinivärjäys ja immunohistokemiallinen värjäys tehdään kunkin osallistujan maksabiopsianäytteelle, jotta saadaan tietoa solujen rakenteesta ja jakautumisesta sekä mahdollisista morfologisista muutoksista maksabiopsianäytteessä.
|
Biopsianäytteet otetaan osallistujilta, jotka ovat kuukauden ja enintään 15 vuoden kuluttua geeniterapiasta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kuumien pisteiden määrittäminen AAV-proviruksen integroimiseksi maksaan
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Kuumien pisteiden määrittäminen AAV-proviruksen integroimiseksi maksaan
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
|
Liittyvä onkogeneesin riski AAV-proviruksen integroitumisen pisteissä
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Liittyvä onkogeneesin riski AAV-proviruksen integroitumisen pisteissä
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
|
AAV-siirtogeenin sisältävien hepatosyyttien lukumäärän arviointi FISH:lla
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
AAV-siirtogeenin sisältävien hepatosyyttien lukumäärän arviointi FISH:lla
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
|
Ihmisen FVIII/FIX-transkripteja ilmentävien hepatosyyttien lukumäärän arviointi
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Ihmisen FVIII/FIX-transkripteja ilmentävien hepatosyyttien lukumäärän arviointi
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
|
Transkriptomin kvalitatiivinen arviointi maksasoluissa AAV-geenin siirron jälkeen
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Transkriptomin kvalitatiivinen arviointi maksasoluissa AAV-geenin siirron jälkeen
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
|
Transkriptomin kvantitatiivinen arviointi hepatosyyteissä AAV-geenin siirron jälkeen
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Transkriptomin kvantitatiivinen arviointi hepatosyyteissä AAV-geenin siirron jälkeen
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
|
Ihmisen FVIII/FIX:ää ilmentävien hepatosyyttien lukumäärän arviointi potilailla, joilla on nollamutaatio
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Ihmisen FVIII/FIX:ää ilmentävien hepatosyyttien lukumäärän arviointi potilailla, joilla on nollamutaatio
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
|
Endoplasmisen retikulumin (ER) stressivasteen määrittäminen AAV-geenin siirron jälkeen
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Endoplasmisen retikulumin (ER) stressivasteen määrittäminen AAV-geenin siirron jälkeen
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
|
Maksan AAV-genomin epigeneettisten muutosten arviointi
Aikaikkuna: yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Maksan AAV-genomin epigeneettisten muutosten arviointi
|
yksittäinen aikapiste (biopsian päivä)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Perjantai 5. elokuuta 2022
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Tiistai 1. heinäkuuta 2025
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Tiistai 1. heinäkuuta 2025
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 23. helmikuuta 2021
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 23. maaliskuuta 2021
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Perjantai 26. maaliskuuta 2021
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Tiistai 25. maaliskuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 16. joulukuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Sunnuntai 1. joulukuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 18/0130
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .