Leverbiopsi i hemofili genterapi
16. desember 2024 oppdatert av: University College, London
For å utføre en leverbiopsi hos hemofili A- og B-pasienter som stabilt uttrykker human FVIII/FIX i en periode på minst 6 måneder etter AAV-mediert genoverføring.
Dette er for å skaffe vev for analyse, for å forstå om FIX/FVIII transgent proteinekspresjon er mediert av AAV proviralt DNA som er integrert i vertscelle-DNA eller om stabilt uttrykk hos mennesker er mediert av episomalt vedlikeholdt AAV-genom.
Studieoversikt
Status
Rekruttering
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
For bedre å forstå konsekvensene av AAV-genoverføring vil pasienter bli rekruttert til å gjennomgå en leverbiopsi. Pasientene vil være fra en unik gruppe med vellykket behandlede pasienter, som er minst 6 måneder etter genoverføring (pasienter vil være på forskjellige tidspunkter etter genoverføring, med den nåværende maksimale tiden etter genoverføring er 9,5 år) og har blitt behandlet med seg selv. - Komplementære og overdimensjonerte AAV-vektorer vil fremme det nyeste innen følgende aspekter:
- Gi en klarere innsikt i AAV-livssyklusen i menneskelig lever
- Definer antall humane hepatocytter som transduseres
- Forbedre vår forståelse på humant hepatocyttnivå av langsiktige konsekvenser av AAV-mediert transgenekspresjon fra leveren som vil inkludere (i) endringer i mønsteret av genuttrykk i humane hepatocytter etter AAV-mediert genoverføring, (ii) informasjon om epigenetisk signatur i leveren etter AAV-mediert genoverføring og hvordan dette endres over tid og (iii) konsekvensene av transgenekspresjon i hepatocytter inkludert endoplasmatisk retikulumstressrespons. Denne studien vil gi nye data som adresserer flere ukjente med AAV-mediert genoverføring hos mennesker som vil bedre informere om sikkerhet og effekt etter AAV-genoverføring for pasienter som allerede har deltatt i genterapistudier, samt de som vurderer dette behandlingsalternativet.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Antatt)
10
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiekontakt
- Navn: Paul Batty
- Telefonnummer: 35921 020 7794 0500
- E-post: paul.batty@ucl.ac.uk
Studiesteder
-
-
-
London, Storbritannia, NW3 2QG
- Rekruttering
- Royal Free Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Paul Batty, MBBS MRCP
-
Ta kontakt med:
- Paul Batty, MBBS MRCP
- Telefonnummer: 35921 020 7794 0500
- E-post: paul.batty2@nhs.net
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år til 80 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Studiepopulasjon
Studiepopulasjonen forventes å være pasienter med enten hemofili A eller B som tidligere har fått genterapibehandling registrert i en av to genterapistudier, enten CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB for hemofili B) eller CLINICALTRIALS.GOV: NCT0301 GO-8 for hemofili A) eller CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 for hemofili B)
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Mann og i alderen 18 til 80 år
Pasienter som ble registrert og behandlet i en av følgende kliniske studier:
- AGT4HB (EudraCT No 2005-005711-17) - FIX AAV genterapiforsøk (sponsor: St Jude Children's Research Hospital)
- GO-8 (EudraCT nr. 2016-000925-38) - FVIII AAV genterapiforsøk (sponsor: UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - FIX AAV genterapiforsøk ((sponsor: UCL)
- Pasienter med endogen FVIII:C/FIX:C-ekspresjon ved >1 % etter genoverføring som opprettholdes stabilt i >6 måneder og assosiert med normal protrombin (PT) og trombintider (TT) som bestemt i en koagulasjonsanalyse
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med blodplatetall målt til <140 x109/L
- Enhver tilstand som etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning vil forhindre pasienten i å oppfylle kravene i studien fullt ut og/eller vil påvirke eller forstyrre evaluering og tolkning av pasientsikkerhets- eller effektresultater.
- Pasienter med unormal nyrefunksjon (estimert GFR <50ml/min)
- Pasienter med kjent allergi mot jodbaserte intravenøse kontrastmidler
- Pasienter med kjent allergi mot lokal eller generell anestesi
- Pasienter med kjent reaksjon på FVIII/FIX-konsentratinfusjoner
- Tilstedeværelse av FVIII eller FIX-hemmer (utført innen 14 uker etter biopsi)
- Bevis på blødningsforstyrrelser som ikke er relatert til hemofili A eller B
- Pasienter som ikke kan eller vil gi og signere et informert samtykke.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Leverbiopsi
Alle pasienter gjennomgår kun en leverbiopsi
|
Studiepopulasjonen er pasienter med enten hemofili A eller B som tidligere har blitt administrert genterapibehandling i en av tre spesifikke kliniske genterapistudier.
I denne studien vil de få utført en leverbiopsi for å ta opptil 3 prøver for laboratorieanalyse.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Analyse av AAV-integrasjon i hepatocytter ved bruk av Target Enrichment Sequencing
Tidsramme: Biopsiprøver vil bli tatt fra deltakere som er mellom en måned og inntil 15 år etter genterapi
|
Bestemmelsen av AAV-integrasjonssteder vil bli utført for hver deltaker ved å bruke Target Enrichment Sequencing (TES)-analyse av deres leverbiopsiprøve. Dette vil identifisere DNA-sekvenser som flankerer vektorgenomet. Sekvenseringsdataene vil bli analysert for å bestemme
|
Biopsiprøver vil bli tatt fra deltakere som er mellom en måned og inntil 15 år etter genterapi
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Histologianalyse ved bruk av hematoxylin og eosinfarging og immunhistokjemisk farging for å bestemme histopatologiske endringer i hepatocytter
Tidsramme: Biopsiprøver vil bli tatt fra deltakere som er mellom en måned og inntil 15 år etter genterapi
|
Hematoksylin- og eosinfarging og immunhistokjemisk farging vil bli gjort på en leverbiopsiprøve fra hver deltaker for å gi informasjon om strukturen og distribusjonen av celler og eventuelle morfologiske endringer i leverbiopsiprøven.
|
Biopsiprøver vil bli tatt fra deltakere som er mellom en måned og inntil 15 år etter genterapi
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Bestemmelse av hot-spots for integrering av AAV-proviruset i leveren
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Bestemmelse av hot-spots for integrering av AAV-proviruset i leveren
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
|
Assosiert risiko for onkogenese ved hot-spots for integrering av AAV-provirus
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Assosiert risiko for onkogenese ved hot-spots for integrering av AAV-provirus
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
|
Vurdering av antall hepatocytter som huser AAV-transgenet av FISH
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Vurdering av antall hepatocytter som huser AAV-transgenet av FISH
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
|
Vurdering av antall hepatocytter som uttrykker humane FVIII/FIX-transkripsjoner
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Vurdering av antall hepatocytter som uttrykker humane FVIII/FIX-transkripsjoner
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
|
Kvalitativ vurdering av transkriptom i hepatocytter etter AAV-genoverføring
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Kvalitativ vurdering av transkriptom i hepatocytter etter AAV-genoverføring
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
|
Kvantitativ vurdering av transkriptom i hepatocytter etter AAV-genoverføring
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Kvantitativ vurdering av transkriptom i hepatocytter etter AAV-genoverføring
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
|
Vurdering av antall hepatocytter som uttrykker human FVIII/FIX hos pasienter med nullmutasjon
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Vurdering av antall hepatocytter som uttrykker human FVIII/FIX hos pasienter med nullmutasjon
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
|
Bestemmelse av endoplasmatisk retikulum (ER) stressrespons etter AAV-genoverføring
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Bestemmelse av endoplasmatisk retikulum (ER) stressrespons etter AAV-genoverføring
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
|
Vurdering av de epigenetiske endringene i AAV-genomet i leveren
Tidsramme: enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Vurdering av de epigenetiske endringene i AAV-genomet i leveren
|
enkelt tidspunkt (dagen for biopsi)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
5. august 2022
Primær fullføring (Antatt)
1. juli 2025
Studiet fullført (Antatt)
1. juli 2025
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
23. februar 2021
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
23. mars 2021
Først lagt ut (Faktiske)
26. mars 2021
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
25. mars 2025
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
16. desember 2024
Sist bekreftet
1. desember 2024
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 18/0130
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .