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Leberbiopsie in der Hämophilie-Gentherapie

16. Dezember 2024 aktualisiert von: University College, London
Durchführung einer Leberbiopsie bei Patienten mit Hämophilie A und B, die nach dem AAV-vermittelten Gentransfer über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten stabil humanes FVIII/FIX exprimieren. Dies dient der Gewinnung von Gewebe zur Analyse, um zu verstehen, ob die Expression des transgenen FIX/FVIII-Proteins durch provirale AAV-DNA vermittelt wird, die in die DNA der Wirtszelle integriert ist, oder ob die stabile Expression beim Menschen durch das episomal erhaltene AAV-Genom vermittelt wird.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Um die Folgen des AAV-Gentransfers besser zu verstehen, werden Patienten für eine Leberbiopsie rekrutiert. Die Patienten werden aus einer einzigartigen Kohorte erfolgreich behandelter Patienten stammen, bei denen der Gentransfer mindestens 6 Monate her ist (die Patienten befinden sich zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach dem Gentransfer, wobei die aktuelle maximale Zeit nach dem Gentransfer 9,5 Jahre beträgt) und die selbst behandelt wurden -Komplementäre und übergroße AAV-Vektoren werden den Stand der Technik in folgenden Aspekten voranbringen:

  • Bieten Sie einen klareren Einblick in den AAV-Lebenszyklus in der menschlichen Leber
  • Definieren Sie die Anzahl der menschlichen Hepatozyten, die transduziert werden
  • Verbessern Sie unser Verständnis der langfristigen Folgen der AAV-vermittelten Transgenexpression aus der Leber auf der Ebene menschlicher Hepatozyten. Dazu gehören (i) Veränderungen im Muster der Genexpression in menschlichen Hepatozyten nach AAV-vermitteltem Gentransfer, (ii) Informationen zur Epigenetik Signatur in der Leber nach einem AAV-vermittelten Gentransfer und wie sich diese mit der Zeit ändert und (iii) die Folgen der Transgenexpression in Hepatozyten, einschließlich der Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums. Diese Studie wird neue Daten liefern, die mehrere Unbekannte beim AAV-vermittelten Gentransfer beim Menschen angehen bessere Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit nach einem AAV-Gentransfer für Patienten, die bereits an Gentherapiestudien teilgenommen haben, sowie für diejenigen, die diese Behandlungsoption in Betracht ziehen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

10

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • London, Vereinigtes Königreich, NW3 2Qg
        • Rekrutierung
        • Royal Free Hospital
        • Hauptermittler:
          • Paul Batty, MBBS MRCP
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienpopulation

Es wird erwartet, dass die Studienpopulation aus Patienten mit Hämophilie A oder B besteht, die zuvor eine gentherapeutische Behandlung erhalten haben und an einer von zwei Gentherapiestudien teilnehmen, entweder CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB für Hämophilie B) oder CLINICALTRIALS.GOV: NCT03001830 ( GO-8 für Hämophilie A) oder CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 für Hämophilie B)

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männlich und im Alter von 18 bis 80 Jahren

  2. Patienten, die in eine der folgenden klinischen Studien aufgenommen und behandelt wurden:

    • AGT4HB (EudraCT Nr. 2005-005711-17) – FIX AAV-Gentherapie-Studie (Sponsor: St Jude Children's Research Hospital)
    • GO-8 (EudraCT Nr. 2016-000925-38) – FVIII AAV-Gentherapiestudie (Sponsor: UCL)
    • FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) – FIX AAV-Gentherapie-Studie ((Sponsor: UCL)
  3. Patienten mit einer endogenen FVIII:C/FIX:C-Expression von >1 % nach dem Gentransfer, die über >6 Monate stabil erhalten bleibt und mit normalen Prothrombin- (PT) und Thrombinzeiten (TT) assoziiert ist, wie in einem Gerinnungsassay bestimmt

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten mit einer Thrombozytenzahl von <140 x 109/L
  2. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors den Patienten daran hindern würde, die Anforderungen der Studie vollständig zu erfüllen, und/oder die Bewertung und Interpretation der Ergebnisse zur Sicherheit oder Wirksamkeit des Probanden beeinflussen oder beeinträchtigen würde.
  3. Patienten mit abnormaler Nierenfunktion (geschätzte GFR <50 ml/min)
  4. Patienten mit einer bekannten Allergie gegen intravenöse Kontrastmittel auf Jodbasis
  5. Patienten mit einer bekannten Allergie gegen Lokalanästhetika oder Vollnarkose
  6. Patienten mit einer bekannten Reaktion auf FVIII/FIX-Konzentratinfusionen
  7. Vorhandensein eines FVIII- oder FIX-Inhibitors (innerhalb von 14 Wochen nach der Biopsie durchgeführt)
  8. Hinweise auf eine Blutgerinnungsstörung, die nicht mit Hämophilie A oder B zusammenhängt
  9. Patienten, die nicht in der Lage und nicht bereit sind, eine Einverständniserklärung abzugeben und zu unterzeichnen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Leberbiopsie
Bei allen Patienten wird lediglich eine Leberbiopsie durchgeführt
Verfahren: Leberbiopsie
Die Studienpopulation besteht aus Patienten mit Hämophilie A oder B, denen zuvor in einer von drei spezifischen klinischen Studien zur Gentherapie eine Gentherapie verabreicht wurde. In dieser Studie wird eine Leberbiopsie durchgeführt, um bis zu 3 Proben für die Laboranalyse zu entnehmen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Analyse der AAV-Integration in Hepatozyten mittels Target Enrichment Sequencing
Zeitfenster: Es werden Biopsieproben von Teilnehmern entnommen, die sich zwischen einem Monat und bis zu 15 Jahren nach der Gentherapie befinden

Die Bestimmung der AAV-Integrationsstellen wird für jeden Teilnehmer mithilfe einer Target Enrichment Sequencing (TES)-Analyse seiner Leberbiopsieprobe durchgeführt. Dadurch werden DNA-Sequenzen identifiziert, die das Vektorgenom flankieren. Zur Bestimmung werden die Sequenzierungsdaten analysiert

  1. Analyse von Vektor-Vektor-Konkatemeren und Vektor-Genom-Verbindungen
  2. Integrationsort, Leseanzahl, genomische Position und nächstgelegenes Gen
Es werden Biopsieproben von Teilnehmern entnommen, die sich zwischen einem Monat und bis zu 15 Jahren nach der Gentherapie befinden

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Histologische Analyse mittels Hämatoxylin- und Eosin-Färbung und immunhistochemischer Färbung zur Bestimmung histopathologischer Veränderungen in Hepatozyten
Zeitfenster: Es werden Biopsieproben von Teilnehmern entnommen, die sich zwischen einem Monat und bis zu 15 Jahren nach der Gentherapie befinden
Eine Hämatoxylin- und Eosin-Färbung sowie eine immunhistochemische Färbung werden an einer Leberbiopsieprobe jedes Teilnehmers durchgeführt, um Informationen über die Struktur und Verteilung der Zellen sowie etwaige morphologische Veränderungen innerhalb der Leberbiopsieprobe bereitzustellen.
Es werden Biopsieproben von Teilnehmern entnommen, die sich zwischen einem Monat und bis zu 15 Jahren nach der Gentherapie befinden

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmung von Hotspots zur Integration des AAV-Provirus in der Leber
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bestimmung von Hotspots zur Integration des AAV-Provirus in der Leber
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Assoziiertes Risiko der Onkogenese an Hotspots für die Integration des AAV-Provirus
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Assoziiertes Risiko der Onkogenese an Hotspots für die Integration des AAV-Provirus
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bewertung der Anzahl der Hepatozyten, die das AAV-Transgen beherbergen, durch FISH
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bewertung der Anzahl der Hepatozyten, die das AAV-Transgen beherbergen, durch FISH
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bewertung der Anzahl der Hepatozyten, die menschliche FVIII/FIX-Transkripte exprimieren
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bewertung der Anzahl der Hepatozyten, die menschliche FVIII/FIX-Transkripte exprimieren
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Qualitative Bewertung des Transkriptoms in Hepatozyten nach AAV-Gentransfer
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Qualitative Bewertung des Transkriptoms in Hepatozyten nach AAV-Gentransfer
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Quantitative Bewertung des Transkriptoms in Hepatozyten nach AAV-Gentransfer
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Quantitative Bewertung des Transkriptoms in Hepatozyten nach AAV-Gentransfer
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bewertung der Anzahl von Hepatozyten, die humanes FVIII/FIX exprimieren, bei Patienten mit einer Nullmutation
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bewertung der Anzahl von Hepatozyten, die humanes FVIII/FIX exprimieren, bei Patienten mit einer Nullmutation
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bestimmung der Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums (ER) nach AAV-Gentransfer
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bestimmung der Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums (ER) nach AAV-Gentransfer
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bewertung der epigenetischen Veränderungen innerhalb des AAV-Genoms in der Leber
Zeitfenster: einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)
Bewertung der epigenetischen Veränderungen innerhalb des AAV-Genoms in der Leber
einzelner Zeitpunkt (Tag der Biopsie)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University College, London

Ermittler

  • Hauptermittler: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

5. August 2022

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Juli 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Juli 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Februar 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. März 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

26. März 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. Dezember 2024

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 18/0130

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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