血友病基因治疗中的肝脏活检
2024年12月16日 更新者：University College, London
对 AAV 介导的基因转移后稳定表达人 FVIII/FIX 至少 6 个月的血友病 A 和 B 患者进行肝活检。
这是为了获得组织进行分析，了解 FIX/FVIII 转基因蛋白表达是否由整合到宿主细胞 DNA 中的 AAV 原病毒 DNA 介导，或者人体中的稳定表达是否由附加型维持的 AAV 基因组介导。
研究概览
详细说明
为了更好地了解 AAV 基因转移的后果，我们将招募患者进行肝活检。 患者将来自成功治疗的独特患者队列，这些患者在基因转移后至少 6 个月（患者将处于基因转移后的不同时间点，目前基因转移后的最长时间为 9.5 年）并且已接受过自我治疗-互补且超大的 AAV 载体将在以下方面推进最先进的技术：
- 更清晰地了解 AAV 在人类肝脏中的生命周期
- 定义转导的人肝细胞数量
- 提高我们在人类肝细胞水平上对 AAV 介导的肝脏转基因表达的长期后果的理解，其中包括 (i) AAV 介导的基因转移后人类肝细胞中基因表达模式的变化，(ii) 有关表观遗传的信息AAV 介导的基因转移后肝脏中的特征以及这种特征如何随时间变化，以及 (iii) 肝细胞中转基因表达的后果，包括内质网应激反应。这项研究将提供新的数据，解决 AAV 介导的基因转移在人类中的几个未知问题，为已经参加基因治疗研究以及考虑这种治疗选择的患者提供更好的信息，以了解 AAV 基因转移后的安全性和有效性。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
10
阶段
- 不适用
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Paul Batty
- 电话号码：35921 020 7794 0500
- 邮箱：paul.batty@ucl.ac.uk
学习地点
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-
-
London、英国、NW3 2QG
- 招聘中
- Royal Free Hospital
-
首席研究员：
- Paul Batty, MBBS MRCP
-
接触：
- Paul Batty, MBBS MRCP
- 电话号码：35921 020 7794 0500
- 邮箱：paul.batty2@nhs.net
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
研究人群
研究人群预计是之前接受过基因治疗的 A 型或 B 型血友病患者，参加了两项基因治疗试验之一，即 CLINICALTRIALS.GOV：NCT00979238（针对 B 型血友病的 AGT4HB）或 CLINICALTRIALS.GOV：NCT03001830（ GO-8 用于血友病 A) 或 CLINICALTRIALS.GOV：NCT03369444（FLT-180a-01 用于血友病 B）
描述
纳入标准：
- 男性，年龄18岁至80岁
参加以下临床试验之一并接受治疗的患者：
- AGT4HB (EudraCT No 2005-005711-17) - FIX AAV 基因治疗试验（主办方：St Jude Children's Research Hospital）
- GO-8（EudraCT No 2016-000925-38）-FVIII AAV 基因治疗试验（赞助商：UCL）
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - FIX AAV 基因治疗试验（（主办方：UCL）
- 基因转移后内源性 FVIII:C/FIX:C 表达 >1% 且稳定维持 >6 个月且与凝血测定中测定的正常凝血酶原 (PT) 和凝血酶时间 (TT) 相关的患者
排除标准：
- 血小板计数<140 x109/L 的患者
- 研究者或申办者认为会妨碍患者完全遵守研究要求和/或会影响或干扰受试者安全性或有效性结果的评估和解释的任何情况。
- 肾功能异常患者（估计GFR<50ml/min）
- 已知对碘基静脉造影剂过敏的患者
- 已知对局部或全身麻醉剂过敏的患者
- 对 FVIII/FIX 浓缩液输注已知有反应的患者
- 存在 FVIII 或 FIX 抑制剂（活检后 14 周内完成）
- 与血友病 A 或 B 无关的任何出血性疾病的证据
- 患者无法也不愿意提供并签署知情同意书。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：肝活检
所有患者仅接受肝活检
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研究人群是之前在三项特定基因治疗临床试验之一中接受过基因治疗的 A 型或 B 型血友病患者。
在这项研究中，他们将进行肝脏活检，采集最多 3 个样本进行实验室分析。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用目标富集测序分析 AAV 在肝细胞中的整合
大体时间：活检样本将从基因治疗后 1 个月至 15 年内的参与者身上采集
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将使用肝脏活检样本的目标富集测序 (TES) 分析来确定每个参与者的 AAV 整合位点。 这将识别载体基因组侧翼的 DNA 序列。 将分析测序数据以确定
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活检样本将从基因治疗后 1 个月至 15 年内的参与者身上采集
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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使用苏木精和伊红染色以及免疫组织化学染色进行组织学分析，以确定肝细胞的组织病理学变化
大体时间：活检样本将从基因治疗后 1 个月至 15 年内的参与者身上采集
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将对每个参与者的肝活检样本进行苏木精和伊红染色以及免疫组织化学染色，以提供有关肝活检样本中细胞的结构和分布以及任何形态变化的信息。
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活检样本将从基因治疗后 1 个月至 15 年内的参与者身上采集
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定 AAV 原病毒在肝脏中整合的热点
大体时间：单一时间点（活检当天）
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确定 AAV 原病毒在肝脏中整合的热点
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单一时间点（活检当天）
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AAV 原病毒整合热点部位的肿瘤发生相关风险
大体时间：单一时间点（活检当天）
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AAV 原病毒整合热点部位的肿瘤发生相关风险
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单一时间点（活检当天）
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通过 FISH 评估携带 AAV 转基因的肝细胞数量
大体时间：单一时间点（活检当天）
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通过 FISH 评估携带 AAV 转基因的肝细胞数量
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单一时间点（活检当天）
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评估表达人 FVIII/FIX 转录物的肝细胞数量
大体时间：单一时间点（活检当天）
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评估表达人 FVIII/FIX 转录物的肝细胞数量
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单一时间点（活检当天）
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AAV 基因转移后肝细胞转录组的定性评估
大体时间：单一时间点（活检当天）
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AAV 基因转移后肝细胞转录组的定性评估
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单一时间点（活检当天）
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AAV 基因转移后肝细胞转录组的定量评估
大体时间：单一时间点（活检当天）
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AAV 基因转移后肝细胞转录组的定量评估
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单一时间点（活检当天）
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评估无效突变患者中表达人 FVIII/FIX 的肝细胞数量
大体时间：单一时间点（活检当天）
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评估无效突变患者中表达人 FVIII/FIX 的肝细胞数量
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单一时间点（活检当天）
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AAV 基因转移后内质网 (ER) 应激反应的测定
大体时间：单一时间点（活检当天）
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AAV 基因转移后内质网 (ER) 应激反应的测定
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单一时间点（活检当天）
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评估肝脏 AAV 基因组内的表观遗传变化
大体时间：单一时间点（活检当天）
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评估肝脏 AAV 基因组内的表观遗传变化
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单一时间点（活检当天）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Paul Batty, MBBS MRCP、Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年8月5日
初级完成 (估计的)
2025年7月1日
研究完成 (估计的)
2025年7月1日
研究注册日期
首次提交
2021年2月23日
首先提交符合 QC 标准的
2021年3月23日
首次发布 (实际的)
2021年3月26日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年3月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年12月16日
最后验证
2024年12月1日
更多信息
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