Биопсия печени при генной терапии гемофилии
16 декабря 2024 г. обновлено: University College, London
Провести биопсию печени у пациентов с гемофилией А и В, стабильно экспрессирующих человеческий FVIII/FIX в течение как минимум 6 месяцев после переноса гена, опосредованного AAV.
Это делается для того, чтобы получить ткань для анализа, чтобы понять, опосредуется ли экспрессия трансгенного белка FIX/FVIII провирусной ДНК AAV, которая интегрирована в ДНК клетки-хозяина, или стабильная экспрессия у людей опосредована эписомально поддерживаемым геномом AAV.
Обзор исследования
Статус
Рекрутинг
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Чтобы лучше понять последствия переноса гена AAV, пациентов будут набирать для биопсии печени. Пациенты будут принадлежать к уникальной когорте успешно пролеченных пациентов, которым прошло не менее 6 месяцев после переноса гена (пациенты будут в разные моменты времени после переноса гена, при этом текущий максимальный срок после переноса гена составляет 9,5 лет) и которые лечились самостоятельными методами. -Дополнительные и увеличенные по размеру векторы AAV будут способствовать развитию современного уровня техники в следующих аспектах:
- Обеспечить более четкое представление о жизненном цикле AAV в печени человека.
- Определить количество человеческих гепатоцитов, трансдуцированных
- Улучшить наше понимание на уровне гепатоцитов человека долгосрочных последствий экспрессии трансгена, опосредованной AAV, из печени, которые будут включать (i) изменения в характере экспрессии генов в гепатоцитах человека после переноса генов, опосредованного AAV, (ii) информацию об эпигенетических сигнатура в печени после переноса генов, опосредованного AAV, и как она меняется со временем, и (iii) последствия экспрессии трансгена в гепатоцитах, включая реакцию на стресс эндоплазматического ретикулума. Это исследование предоставит новые данные, касающиеся нескольких неизвестных случаев переноса генов, опосредованного AAV, у людей. лучше информировать о безопасности и эффективности после переноса гена AAV пациентов, которые уже участвовали в исследованиях генной терапии, а также тех, кто рассматривает этот вариант лечения.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Оцененный)
10
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Контакты исследования
- Имя: Paul Batty
- Номер телефона: 35921 020 7794 0500
- Электронная почта: paul.batty@ucl.ac.uk
Места учебы
-
-
-
London, Соединенное Королевство, NW3 2QG
- Рекрутинг
- Royal Free Hospital
-
Главный следователь:
- Paul Batty, MBBS MRCP
-
Контакт:
- Paul Batty, MBBS MRCP
- Номер телефона: 35921 020 7794 0500
- Электронная почта: paul.batty2@nhs.net
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 80 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Исследуемая популяция
Ожидается, что исследуемая популяция будет состоять из пациентов с гемофилией A или B, которые ранее получали лечение генной терапией, зарегистрированных в одном из двух исследований генной терапии: либо CLINICALTRIALS.GOV: NCT00979238 (AGT4HB для гемофилии B), либо CLINICALTRIALS.GOV: NCT03001830 ( GO-8 для гемофилии А) или CLINICALTRIALS.GOV: NCT03369444 (FLT-180a-01 для гемофилии B)
Описание
Критерии включения:
- Мужчина и возраст от 18 до 80 лет.
Пациенты, которые были включены и проходили лечение в одном из следующих клинических исследований:
- AGT4HB (EudraCT No 2005-005711-17) — исследование генной терапии FIX AAV (спонсор: Детская исследовательская больница Св. Джуда)
- GO-8 (EudraCT No 2016-000925-38) - исследование генной терапии FVIII AAV (спонсор: UCL)
- FLT180a-01 (EudraCT: 2017-000852-24) - исследование генной терапии FIX AAV ((Спонсор: UCL)
- Пациенты с эндогенной экспрессией FVIII:C/FIX:C на уровне >1% после переноса гена, которая стабильно сохраняется в течение >6 месяцев и связана с нормальными протромбиновым (ПВ) и тромбиновым временем (ТТ), определенными с помощью анализа коагуляции.
Критерий исключения:
- Пациенты с количеством тромбоцитов <140 x 109/л
- Любое состояние, которое, по мнению исследователя или спонсора, помешает пациенту полностью соответствовать требованиям исследования и/или повлияет или помешает оценке и интерпретации результатов безопасности или эффективности субъекта.
- Пациенты с нарушением функции почек (оценочная СКФ <50 мл/мин)
- Пациенты с известной аллергией на внутривенные контрастные вещества на основе йода.
- Пациенты с известной аллергией на местный или общий анестетик
- Пациенты с известной реакцией на инфузию концентрата FVIII/FIX
- Наличие ингибитора FVIII или FIX (сделано в течение 14 недель после биопсии)
- Признаки любого нарушения свертываемости крови, не связанного с гемофилией А или В.
- Пациенты не могут и не желают предоставлять и подписывать информированное согласие.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Биопсия печени
Всем пациентам проводится только биопсия печени.
|
В состав исследуемой популяции входят пациенты с гемофилией А или В, которым ранее проводилось лечение генной терапией в одном из трех конкретных клинических исследований генной терапии.
В этом исследовании им будет проведена биопсия печени, чтобы взять до 3 образцов для лабораторного анализа.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Анализ интеграции AAV в гепатоцитах с использованием целевого секвенирования обогащения
Временное ограничение: Образцы биопсии будут взяты у участников в возрасте от одного месяца до 15 лет после генной терапии.
|
Определение сайтов интеграции AAV будет проводиться для каждого участника с использованием анализа целевого секвенирования обогащения (TES) образца биопсии печени. Это позволит идентифицировать последовательности ДНК, фланкирующие векторный геном. Данные секвенирования будут проанализированы для определения
|
Образцы биопсии будут взяты у участников в возрасте от одного месяца до 15 лет после генной терапии.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Гистологический анализ с использованием окрашивания гематоксилином и эозином и иммуногистохимического окрашивания для определения гистопатологических изменений в гепатоцитах.
Временное ограничение: Образцы биопсии будут взяты у участников в возрасте от одного месяца до 15 лет после генной терапии.
|
Окрашивание гематоксилином и эозином, а также иммуногистохимическое окрашивание будет проводиться на образце биопсии печени каждого участника, чтобы предоставить информацию о структуре и распределении клеток, а также любых морфологических изменениях в образце биопсии печени.
|
Образцы биопсии будут взяты у участников в возрасте от одного месяца до 15 лет после генной терапии.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определение «горячих точек» интеграции провируса AAV в печень
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Определение «горячих точек» интеграции провируса AAV в печень
|
один момент времени (день биопсии)
|
|
Связанный риск онкогенеза в горячих точках интеграции провируса AAV
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Связанный риск онкогенеза в горячих точках интеграции провируса AAV
|
один момент времени (день биопсии)
|
|
Оценка количества гепатоцитов, несущих трансген AAV, с помощью FISH
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Оценка количества гепатоцитов, несущих трансген AAV, с помощью FISH
|
один момент времени (день биопсии)
|
|
Оценка количества гепатоцитов, экспрессирующих транскрипты FVIII/FIX человека
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Оценка количества гепатоцитов, экспрессирующих транскрипты FVIII/FIX человека
|
один момент времени (день биопсии)
|
|
Качественная оценка транскриптома гепатоцитов после переноса гена AAV
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Качественная оценка транскриптома гепатоцитов после переноса гена AAV
|
один момент времени (день биопсии)
|
|
Количественная оценка транскриптома в гепатоцитах после переноса гена AAV
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Количественная оценка транскриптома в гепатоцитах после переноса гена AAV
|
один момент времени (день биопсии)
|
|
Оценка количества гепатоцитов, экспрессирующих человеческий FVIII/FIX, у пациентов с нулевой мутацией
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Оценка количества гепатоцитов, экспрессирующих человеческий FVIII/FIX, у пациентов с нулевой мутацией
|
один момент времени (день биопсии)
|
|
Определение стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума (ЭР) после переноса гена AAV
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Определение стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума (ЭР) после переноса гена AAV
|
один момент времени (день биопсии)
|
|
Оценка эпигенетических изменений генома AAV в печени
Временное ограничение: один момент времени (день биопсии)
|
Оценка эпигенетических изменений генома AAV в печени
|
один момент времени (день биопсии)
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Paul Batty, MBBS MRCP, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
5 августа 2022 г.
Первичное завершение (Оцененный)
1 июля 2025 г.
Завершение исследования (Оцененный)
1 июля 2025 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
23 февраля 2021 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
23 марта 2021 г.
Первый опубликованный (Действительный)
26 марта 2021 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
25 марта 2025 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
16 декабря 2024 г.
Последняя проверка
1 декабря 2024 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 18/0130
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .