臨床 N0 非小細胞肺癌における EBUS-TBNA による術前リンパ節病期分類

背景と理論的根拠 コンピュータ断層撮影法 (CT) やフルオロデオキシグルコース (FDG) を用いた陽電子放出断層撮影法/CT (PET/CT) などの最新の病期診断システムの導入により、小さな末梢肺がんの早期発見が増加しています [1]。 ステージ I の非小細胞肺がん (NSCLC) は、リンパ節転移のない肺に限定されており、現在、外科的切除が標準的な治療法と考えられています。 肺葉切除術と根治的リンパ節切除術は、現在、腫瘍の大きさや PET での代謝特性に関係なく、早期肺癌の最適な治療法と考えられています。 しかし、最近の新しい TNM 分類では、非常に小さな肺がんは他のがんよりも侵襲性が低い可能性があることが示され [2]、罹患率を減らすための侵襲性の低い外科的アプローチが示唆されています。

新しい TNM 分類 (第 8 版) によると、病期 IA の NSCLC の全体的な 5 年生存率は 85% であり、T1a および T1c 腫瘍ではそれぞれ 80% から 90% の範囲であったのに対し、病期 IB 腫瘍では 64% [ 2]。 ステージ I のがん患者では、さまざまな研究で確認されているように、腫瘍の大きさが転帰に影響し、生存率を高める可能性があります [7-12]。

いくつかの研究では、2.0 cm を超える原発性浸潤性非小細胞肺がんは、2.0 cm 以下のがんよりもリンパ節転移の可能性が 2 倍高いことが実証されており、小さな肺がんはリンパ節への浸潤が少ないことが強調され、より良好な生存率が確認されています [11-15]。 ]。 それに基づいて、石田ら。そして小中ら。サブセンチメートル肺癌ではリンパ節転移がないこと、およびそれらの症例ではリンパ節郭清を省略できる可能性があることがすでに実証されている[15,16]。 しかし、Zhoua等。サブセンチメートル疾患の存在下で体系的なリンパ節郭清を推奨し、1cm未満のNSCLCの15％でリンパ節転移を発見しましたが、術前病期分類の一部としてPETスキャンを実行せずに、研究にステージIIおよびIIIなどのより高い腫瘍ステージも含めました[17]。 European Journal of Thoracic Surgery で 2011 年に発表されたパイロット研究 [18] では、肺結節のサイズが 10 mm 未満の 62 人の患者のいずれにも結節の関与は観察されませんでした。サイズは 11 ～ 20 mm、37 個の腫瘍のうち 9 個 (24%) はサイズが 21 ～ 30 mm です (p = 0.0007)。 結節SUV < 2.0の55人の患者全員と26人の非充実性病変すべてがpN0でした（それぞれ、p = 0.0001およびp = 0.03）。 そのため、結節の直径に 10 mm のカットオフを採用し、ピーク SUV として 2.0 を採用して、結節に関与する患者とそうでない患者を区別しました。

これらの患者は、必須ではないと判断された場合、根治的リンパ節郭清を免れることができ、それによって手術のリスク、術後の罹患率、および手術時間が短縮されます。 不必要な手術を回避し、適切な候補を選択するためには、腫瘍の大きさと正確な病期分類を確立するための術前診断の決定が必須です。

データは、孤立性肺結節とリンパ節転移の両方を評価する上で、陽電子放出断層撮影法 (PET-FDG) が CT に比べて信頼できるツールであることを示しています [3]。 標準的なリンパ節病期分類は、最初は PET で非侵襲的に行われ、その後、PET が縦隔リンパ節の関与を示唆する場合、気管支内超音波誘導経気管支針吸引 (EBUS-TBNA) による低侵襲病期分類が行われます。 実際、EBUS-TBNA は、肺がんのリンパ節の病期分類において高い効果を発揮する低侵襲手術です [4]。 EBUS-TBNA は、傍気管リンパ節ステーション (レベル 2R、2L、4R、4L)、分岐下リンパ節 (レベル 7)、肺門、葉間、および葉リンパ節 (レベル 10、11、および 12) へのアクセスを可能にします。 系統的レビューとメタ分析を含む以前の研究、そして最近では安福ら。非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者の管理に対する EBUS-TBNA の大きな影響が、縦隔鏡検査に匹敵する診断率で実証されています [5,6]。 アネマ等。最近、超音波内視鏡検査の感度が縦隔鏡検査の感度と同様であり (それぞれ 85% 対 79%)、合併症の発生率が低い (縦隔鏡検査では 1% 対 6%) ことを確認したため、内視鏡検査が最初のステップであるべきであると結論付けています。縦隔リンパ節ステージング用 [19]。

PET および CT で縦隔リンパ節転移の証拠がない患者では、EBUS-TBNA の必要性はあまり明確ではありません。 最新の American College of Chest Physicians (ACCP) のエビデンスに基づくガイドラインでは、PET/CT で中心部腫瘍または結節性肺門疾患 (N1) を有する患者に対して、針法による低侵襲の縦隔病期診断を推奨しています。 これは、このグループにおける N2 疾患の有病率の増加に基づいていますが、これはグレード 1C の推奨であり、質の低いエビデンスに基づいています。 末梢腫瘍があり、PET/CT で縦隔または肺門リンパ節病変の証拠がない患者では、侵襲的な病期診断は推奨されません。

PET/CT による N0 疾患患者の潜在的なリンパ節転移の有病率が以前に報告されたよりも高く、最近の研究では 17 ～ 22% という高い値が示されていることから、これらの推奨事項に関して懸念が提起されています [20、21]。 EBUS-TBNA は、ステージングの精度を向上させるための魅力的なオプションを提供する可能性があります。 ただし、PET/CT で臨床的 N0/N1 疾患を有する患者における EBUS-TBNA の感度は不明であり、主に後ろ向き研究に基づいています [22、23]。 Leongらによって発表された唯一の前向き研究。 [24] は、PET/CT による N0/N1 疾患のかなりの割合の患者が N2 疾患 (20%) を有しており、EBUS-TBNA はこれらの患者のかなりの部分を特定でき、PET/CT と比較して診断精度が向上したことを実証しました。 1人。 しかし、EBUS-TBNA の感度は、より大きな縦隔疾患を持つ患者の過去のデータと比較して低いようです [5,6,26]。

試験の目的

仮説:

• 一部のシリーズでは、EBUS の全体的な感度は 80 ～ 90% (88%) の範囲で変動しますが、臨床 N0/N1 では 40 ～ 49% に低下します。
• 早期肺癌患者の約 24% が > 2 cm かつ 5 cm 未満 (T1b,c および T2a,b N0 PET-) であるのに対し、T1a (1 cm 以下) の NSCLC はいずれも N+ ではない。 N+ がないことを考慮して上演された [19]。

参照から 19 pT サイズ ALL pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. 試行の全体的な設計と計画

7.1 試験の設計 臨床病期IおよびIIの患者はすべて、肺門および縦隔リンパ節の病期分類のためにEBUS-TBNAを受ける。

すべての患者は、胸部外科学会（STS）のガイドラインに従って、ロボット（RATS）またはビデオ胸腔鏡下（VATS）肺葉切除術と根治的リンパ節郭清を受けます。 以前に EBUS-TBNA でサンプリングされたすべてのリンパ節は、手術中に採取されたものと比較されます。

統計分析 観察された (手術) pN- pN+ 予測された EBUS 陰性 TN FN帰無仮説の下での感度が 49% (Leong et al, 2018 [22] によるメタ分析の結果) であり、実際の感度が >88% であると仮定すると、38.4% を超える感度の差を検出する 80% の検出力(Guarize et al, 2018 [25] による研究では 95.6%) 両側二項検定を使用。

N° Upstaging EBUS Upstaging Surgery Sensitivity Leong 2017 Meta-analysis 15% (6- 24%) n/a 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8% (18/220) 27%(27/100) 36.7% * 真教寺 2014 113 6% (7/113)** 17.6% (20/113) 35% (7/20) バイアル 2018 75 8% (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

病的pN+（アップステージング）の患者の割合が24%であると仮定すると、研究に登録するには合計50人の患者サンプルが必要になります。

この仮説は、12 人の病期が進行した患者の中で 2 つ以上の FN が観察された場合に棄却されます。

倫理的配慮

患者の保護 担当研究者は、この研究がヘルシンキ宣言に同意して実施されることを保証します。

プロトコルは、ローカル倫理委員会によって承認されます。

被験者の識別 一連の識別番号が、試験に登録された各被験者/患者に自動的に割り当てられます。 この番号は被験者/患者を識別し、すべての症例報告フォームに含める必要があります。

インフォームド コンセント 治験責任医師は、治験に関する口頭および書面による情報を各被験者/患者に提供する必要があり、治験の目的、手順、潜在的なリスク、不快感、期待される利益について被験者に十分に知らせる必要があります。

被験者/患者は、自分のデータが処理され、この試験の評価とその後の概要のために匿名の形式で保存されること、および自分のデータが匿名の形式で第三者に転送される可能性があることに同意する必要があります。

参加は任意であり、被験者は偏見なくいつでも治験を中止する権利があることを強調しなければなりません。

医師は、治験に関連する手順の前に、被験者の自発的な、個人的に署名された (および日付が記入された) インフォームド コンセントを取得する必要があります。

データ提出 私たちは、ヒト用医薬品の技術的要件の調和のための国際評議会 (ICH) のグッド クリニカル プラクティス (GCP) ガイドラインに従って試験を実施します。

症例報告フォーム データは、試験固有の症例報告フォームと同様に収集されます。

フォームへの署名と提出 すべてのフォームは、主任研究者または被指名人が署名する必要があります。

データ管理 この試験で収集されたデータは、欧州腫瘍学研究所のデータ管理オフィスに送信されます。 データ管理センターはデータを処理し、クエリとフォーム リクエストを生成します。 統計学者がデータ分析を行います。

承認ログ 治験責任医師 (PI) は、PI によって監督され、症例報告書 (CRF)、クエリなどで情報を提供することを承認されている臨床試験チームの他のメンバーを特定する必要があります。

被験者/患者の識別ログ GCP に従って、被験者/患者は機密保持の権利を有します。 したがって、被験者/患者の名前は、CRF またはデータ管理に送信されるその他の文書で使用されるべきではありません。 被験者・患者を特定するための項目には、被験者のイニシャル・患者名、生年月日、登録番号などがあります。

管理者の責任 研究の委員長は、プロトコルを作成し、すべての症例報告書をレビューし、評価フォーム、報告書の内容に関するレビューを文書化し、研究結果を公開する責任を負います。 彼らはまた、一般的に、適格性、治療、および被験者/患者の評価に関するすべての臨床的質問に答える責任があります。

データの所有権と公開ポリシー データの所有権は欧州腫瘍学研究所のものです。 臨床試験の主な結果は、査読付きの科学雑誌に掲載されます。 最終的な出版物は、研究委員長または研究の 1 人以上の共同研究者によって執筆されます。

現在の試験に関連するデータを含むすべての出版物、要約またはプレゼンテーションは、提出前に研究の議長に審査のために提出されます。

試験結果は、試験の主要エンドポイントのデータ成熟度に達する前にリリースされません。