Předoperační staging lymfatických uzlin pomocí EBUS-TBNA u klinické N0 nemalobuněčné rakoviny plic

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ Zavedení moderních stagingových systémů, jako je počítačová tomografie (CT) a pozitronová emisní tomografie/CT (PET/CT) s fluorodeoxyglukózou (FDG), zvýšilo záchyt malých periferních karcinomů plic v časném stadiu [1]. Nemalobuněčné karcinomy plic stadia I (NSCLC) jsou omezeny na plíce bez postižení lymfatických uzlin a chirurgická resekce je v současnosti považována za standardní terapeutický přístup. Lobektomie s radikální lymfadenektomií je v současnosti považována za léčbu volby raného stadia karcinomu plic, bez ohledu na velikost tumoru nebo jeho metabolické vlastnosti na PET. Nová klasifikace TNM však nedávno prokázala, že velmi malé karcinomy plic mohou být méně agresivní než jiné [2], což naznačuje méně agresivní chirurgický přístup ke snížení morbidity.

Podle nové klasifikace TNM (8. vydání) byla celková 5letá míra přežití u patologického stadia IA NSCLC 85 %, v rozmezí od 80 % do 90 % u nádorů T1a a T1c, v porovnání se 64 % u nádorů stadia IB [ 2]. U pacientů s rakovinou stadia I může velikost nádoru ovlivnit výsledek a řídit přežití, jak potvrdily různé studie [7–12].

Několik studií prokázalo, že primární invazivní nemalobuněčné karcinomy plic > 2,0 cm měly dvakrát vyšší pravděpodobnost, že budou mít uzlinové metastázy než karcinomy ≤ 2,0 cm, a zdůraznily, že malé karcinomy plic mají menší postižení lymfatických uzlin a potvrdily lepší přežití [11-15 ]. Na základě toho Ishida a spol. a pak Konaka a kol. již prokázali absenci postižení lymfatických uzlin u subcentimetrových karcinomů plic a možnost vynechat v těchto případech disekci lymfatických uzlin [15,16]. Nicméně Zhoua a kol. doporučená systematická disekce uzlin v přítomnosti subcentimetrového onemocnění, nález uzlinových metastáz u 15 % NSCLC < 1 cm, ale také zařazení vyšších stadií tumoru, jako je stadium II a III, do studie bez provedení PET skenu v rámci předoperačního stagingu [17]. V naší pilotní studii [18] publikované v roce 2011 v European Journal of Thoracic Surgery nebylo pozorováno postižení uzlin u žádného z 62 pacientů s velikostí plicního uzlu menší než 10 mm, u 20 ze 120 pacientů (17 %) s uzlem velikosti 11-20 mm a u 9 z 37 nádorů (24 %) velikosti 21-30 mm (p = 0,0007). Všech 55 pacientů s SUV uzlu < 2,0 a všech 26 nesolidních lézí bylo pN0 (v tomto pořadí p = 0,0001 a p = 0,03). Proto jsme přijali mezní hodnoty 10 mm pro průměr uzlu a 2,0 jako maximální SUV, abychom odlišili pacienty s postižením uzlin od pacientů bez.

Tito pacienti mohou být ušetřeni radikální disekce lymfatických uzlin, pokud to není považováno za nezbytné, čímž se sníží operační rizika, pooperační morbidita a doba operace. Předoperační diagnostické stanovení ke stanovení velikosti a správného stagingu nádoru je povinné pro vhodný výběr kandidátů, aby se zabránilo zbytečné operaci.

Data prokázala, že pozitronová emisní tomografie (PET-FDG) je oproti CT spolehlivým nástrojem při hodnocení jak solitárních plicních uzlin, tak postižení lymfatických uzlin [3]. Standardní staging uzlin se zpočátku provádí neinvazivně pomocí PET a poté se provádí minimálně invazivní staging s endobronchiální ultrazvukem řízenou transbronchiální jehlovou aspirací (EBUS-TBNA), když PET naznačuje postižení mediastinálních uzlin. EBUS-TBNA je ve skutečnosti minimálně invazivní výkon s vysokou výtěžností pro stanovení stadia karcinomu plic v lymfatických uzlinách [4]. EBUS-TBNA umožňuje přístup do paratracheálních lymfatických uzlin (úrovně 2R, 2L, 4R, 4L), subkarinální lymfatické uzliny (úroveň 7), hilové, interlobární a lobární lymfatické uzliny (úrovně 10, 11 a 12). Předchozí studie, včetně systematických přehledů a metaanalýz, a nověji Yasufuku et al. prokázali významný dopad EBUS-TBNA na léčbu pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), s diagnostickou výtěžností srovnatelnou s mediastinoskopií [5,6]. Annema a kol. nedávno potvrdili, že citlivost endosonografie je podobná citlivosti mediastinoskopie (85 % vs. 79 %) a je spojena s nižší mírou komplikací (1 % vs. 6 % u mediastinoskopie), takže dochází k závěru, že endosonografie by měla být prvním krokem pro staging mediastinálního uzlu [19].

U pacientů bez průkazu metastázy do mediastina na PET a CT je potřeba EBUS-TBNA méně jasná. Nejnovější doporučení American College of Chest Physicians (ACCP) založená na důkazech doporučují minimálně invazivní staging mediastina s jehlovou technikou u pacientů s centrálním tumorem nebo nodálním hilárním onemocněním (N1) na PET/CT. To je založeno na zvýšené prevalenci onemocnění N2 v této skupině, ale toto je doporučení stupně 1C, které je založeno na důkazech nízké kvality. U pacientů s periferními tumory a bez průkazu onemocnění mediastina nebo hilárních uzlin na PET/CT se invazivní staging nedoporučuje.

V souvislosti s těmito doporučeními byly vzneseny obavy vzhledem k tomu, že prevalence okultních uzlinových metastáz u pacientů s onemocněním N0 pomocí PET/CT se zdá být vyšší, než bylo dříve hlášeno, přičemž nedávné studie ukazují hodnoty až 17–22 % [20,21]. EBUS-TBNA může poskytnout atraktivní možnost zvýšení přesnosti stagingu. Senzitivita EBUS-TBNA u pacientů s klinickým onemocněním N0/N1 na PET/CT je však nejasná a z velké části vychází z retrospektivních studií [22,23]. Jediná prospektivní studie publikovaná Leongem et al. [24] prokázali, že významná část pacientů s onemocněním N0/N1 pomocí PET/CT měla onemocnění N2 (20 %) a EBUS-TBNA dokázala identifikovat podstatnou část těchto pacientů, čímž se zlepšila diagnostická přesnost ve srovnání s PET/CT sama. Senzitivita EBUS-TBNA se však zdá být nižší ve srovnání s historickými údaji od pacientů s větším objemem mediastinálního onemocnění [5,6,26].

ZKUŠEBNÍ CÍLE

hypotézy:

• Ve vybraných sériích se celková citlivost EBUS pohybuje od 80-90 % (88 %), ale pro klinické N0/N1 klesá na 40-49 %.
• Asi 24 % pacientů s rakovinou plic v časném stadiu > 2 cm a méně než 5 cm (T1b,c a T2a,b N0 PET-) by bylo N+, zatímco žádný z T1a (menší nebo rovný 1 cm) NSCLC by nebyl upstgraded s ohledem na absenci N+ [19].

Z reference 19 velikost pT ALL pN+ <10 mm 62 0 ( 0 %) 11-20 mm 120 20 (17 %) >20 mm 37 9 (24 %)

7. CELKOVÝ NÁVRH A PLÁN ZKOUŠKY

7.1 Návrh studie Všichni pacienti klinického stadia I a II podstoupí EBUS-TBNA pro stanovení stagingu hilových a mediastinálních lymfatických uzlin.

Všichni pacienti podstoupí robotickou (RATS) nebo videotorakoskopickou (VATS) lobektomii plus radikální disekci lymfatických uzlin podle doporučení Společnosti hrudní chirurgie (STS). Všechny lymfatické uzliny dříve odebrané pomocí EBUS-TBNA budou porovnány s lymfatickými uzlinami odebranými během operace.

Statistická analýza Pozorované (Chirurgie) pN- pN+ Předpokládaný EBUS Negativní TN FN UPSTAGING = (FN+TP)/celkový počet pacientů Pozitivní FP TP CITLIVOST je definována jako poměr TP/ (TP+FN) Velikost vzorku 12 pacientů v upstagingu dosáhne 80% síla k detekci rozdílu citlivosti > 38,4 % za předpokladu, že citlivost podle nulové hypotézy je 49 % (výsledky metaanalýzy Leong et al, 2018 [22]) a že skutečná citlivost je > 88 % (95,6 % ve studii Guarize et al, 2018 [25]) pomocí oboustranného binomického testu.

Č. Upstaging EBUS Upstaging Surgery Sensitivity Leong 2017 Metaanalýza 15 % (6- 24 %) n/a 49 % Naur 2017 167 6 % (10/167) 10 % (12/115) 43 % (10/21) Ong 2015 220 8 % (18/220) 27 % (27/100) 36,7 % * Shingyoji 2014 113 6 % (7/113)** 17,6 % (20/113) 35 % (20. 7.) Lahvička 2018 7 % (6/75) 20 % (15/75) 40 % (6/15)

Za předpokladu, že podíl pacientů s patologickým pN+ (upstaging) je 24 %, bude nutné k zařazení do studie celkem 50 pacientů.

Tato hypotéza bude zamítnuta, pokud jsou mezi 12 pacienty v upstage pozorovány 2 nebo více FN.

ETICKÉ ÚVAHY

Ochrana pacienta Odpovědný zkoušející zajistí, aby tato studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací.

Protokol bude schválen Místní etickou komisí.

Identifikace subjektu Každému subjektu/pacientovi registrovanému ve studii bude automaticky přiděleno sekvenční identifikační číslo. Toto číslo identifikuje subjekt/pacienta a musí být uvedeno na všech formulářích kazuistiky.

Informovaný souhlas Zkoušející musí každému subjektu/pacientovi poskytnout ústní i písemné informace o studii a musí zajistit, aby byl subjekt plně informován o cílech studie, postupech, potenciálních rizicích, jakýchkoli nepohodlích a očekávaných přínosech.

Subjekt/pacient musí souhlasit s tím, že jeho údaje budou zpracovávány a uchovávány v anonymní podobě pro vyhodnocení tohoto hodnocení a případných pozdějších přehledů a že jeho údaje mohou být také anonymně předávány třetím stranám.

Je třeba zdůraznit, že účast je dobrovolná a že subjekt má právo kdykoli bez újmy odstoupit od Trialu.

Lékař musí získat dobrovolný, osobně podepsaný (a datovaný) informovaný souhlas subjektu před jakýmkoli postupem souvisejícím se zkušební verzí.

PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ Zkoušku provedeme v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP) Mezinárodní rady pro harmonizaci technických požadavků na léčiva pro humánní použití (ICH).

Formuláře kazuistik Údaje budou shromažďovány jako u formulářů kazuistik specifických pro soud.

Podepisování a odesílání formulářů Všechny formuláře by měly být podepsány hlavním zkoušejícím nebo pověřenou osobou.

Správa dat Data shromážděná v této studii budou zaslána Kanceláři pro správu dat Evropského onkologického institutu. Data Management Center bude zpracovávat data a generovat dotazy a žádosti o formuláře. Analýzu dat provede statistik.

Autorizační protokol Hlavní zkoušející (PI) by měl identifikovat ostatní členy týmu klinického hodnocení, kteří jsou pod dohledem PI a jsou schváleni k poskytování informací ve formě případové zprávy (CRF), dotazy atd.

Identifikační protokol subjektu/pacienta Podle GCP mají subjekty/pacienti právo na důvěrnost. V CRF ani v jakékoli jiné dokumentaci předávané správě dat by proto neměla být použita žádná jména subjektů/pacientů. Mezi položky, které se používají k identifikaci subjektu/pacienta, patří iniciály subjektu/jména pacienta, datum narození, registrační číslo.

ODPOVĚDNOST SPRÁVY Předsedové studie budou odpovědní za sepsání protokolu, přezkoumání všech formulářů kazuistik a zdokumentování jejich přezkoumání na hodnotících formulářích, obsahu zpráv a za zveřejnění výsledků studie. Budou také obecně odpovídat za zodpovězení všech klinických otázek týkajících se způsobilosti, léčby a hodnocení subjektů/pacientů.

VLASTNICTVÍ ÚDAJŮ A PUBLIKAČNÍ POLITIKA Vlastníkem dat je Evropský onkologický institut. Hlavní výsledky klinické studie budou publikovány v recenzovaném vědeckém časopise. Konečnou publikaci napíše předseda studie nebo jeden či více spoluřešitelů studie.

Všechny publikace, abstrakty nebo prezentace včetně údajů souvisejících s touto studií budou před předložením předloženy k posouzení předsedovi studie.

Výsledky studií nebudou zveřejněny, dokud nebude dosaženo zralosti dat pro primární cílový bod studie.