Præoperativ lymfeknudeinddeling med EBUS-TBNA i klinisk N0 ikke-småcellet lungekræft

BAGGRUND OG RATIONALE Introduktionen af ​​moderne iscenesættelsessystemer såsom computertomografi (CT) og positronemissionstomografi/CT (PET/CT) med fluorodeoxyglucose (FDG) har øget påvisningen af ​​små perifere lungecancer på et tidligt stadium [1]. Stadie I ikke-småcellet lungecancer (NSCLC'er) er begrænset til lungen uden lymfeknudepåvirkning, og kirurgisk resektion betragtes i øjeblikket som den terapeutiske standardtilgang. Lobektomi med radikal lymfadenektomi betragtes i øjeblikket som den foretrukne behandling for tidligt stadie af lungekræft, uanset tumorstørrelse eller dens metaboliske egenskaber på PET. Den nye TNM-klassificering viste imidlertid for nylig, at meget små lungekræftformer kan være mindre aggressive end andre [2], hvilket tyder på en mindre aggressiv kirurgisk tilgang til at reducere sygelighed.

Ifølge den nye TNM-klassifikation (8. udgave) var den samlede 5-års overlevelsesrate for patologisk stadium IA NSCLC 85 %, varierende fra 80 % til 90 % for henholdsvis T1a og T1c tumorer, sammenlignet med 64 % for stadium IB tumorer [ 2]. Blandt patienter med stadium I cancer kan tumorstørrelse påvirke resultatet og drive overlevelse, som bekræftet af forskellige undersøgelser [7-12].

Adskillige undersøgelser viste, at primære invasive ikke-småcellede lungekarcinomer > 2,0 cm var dobbelt så tilbøjelige til at have nodale metastaser som carcinomer ≤ 2,0 cm, hvilket understregede, at små lungekræftformer havde mindre lymfeknudeinvolvering og bekræftede en bedre overlevelse [11-15 ]. Baseret på det har Ishida et al. og derefter Konaka et al. har allerede demonstreret fraværet af lymfeknudeinvolvering i sub-centimeter lungecancer og muligheden for at udelade lymfeknudedissektion i disse tilfælde [15,16]. Zhoua et al. anbefalede systematisk nodal dissektion i nærværelse af sub-centimeter sygdom, finde nodale metastaser i 15 % af NSCLC < 1 cm, men også inkludere højere tumorstadier såsom stadium II og III i deres undersøgelse uden at udføre PET-scanning som en del af den præoperative stadieinddeling [17]. I vores pilotstudie [18] offentliggjort i 2011 i European Journal of Thoracic Surgery blev der ikke observeret nogen knudepåvirkning hos nogen af ​​de 62 patienter med lungeknudestørrelse mindre end 10 mm hos 20 ud af 120 patienter (17 %) med knuder størrelse 11-20 mm, og i 9 ud af 37 tumorer (24%) 21-30 mm i størrelse (p = 0,0007). Alle 55 patienter med nodule SUV < 2,0 og alle 26 ikke-faste læsioner var pN0 (henholdsvis p = 0,0001 og p = 0,03). Så vi vedtog cut-offs på 10 mm for noduldiameter og 2,0 som peak SUV for at skelne patienter med nodal involvering fra dem uden.

Disse patienter kunne blive skånet for radikal lymfeknudedissektion, hvis det skønnes ikke nødvendigt, og derved reducere operative risici, postoperativ morbiditet og operationstid. En præoperativ diagnostisk bestemmelse for at fastslå størrelsen og korrekt stadieinddeling af tumoren er obligatorisk for passende udvælgelse af kandidater, for at undgå unødvendig kirurgi.

Data har vist, at positronemissionstomografi (PET-FDG) er et pålideligt værktøj i forhold til CT til at evaluere både solitære lungeknuder og lymfeknudeinvolvering [3]. Standardknudestadieinddeling udføres initialt non-invasivt med PET efterfulgt af minimalt invasiv stadieinddeling med endobronchial ultralydsstyret transbronchial nålespiration (EBUS-TBNA), når PET tyder på mediastinal nodal involvering. Faktisk er EBUS-TBNA en minimalt invasiv procedure med et højt udbytte for lymfeknudestadieinddeling af lungekræft [4]. EBUS-TBNA giver adgang til de paratracheale lymfeknudestationer (niveau 2R, 2L, 4R, 4L), den subkarinale lymfeknude (niveau 7), hilar, interlobar og lobar lymfeknuder (niveau 10, 11 og 12). Tidligere undersøgelser, herunder systematiske reviews og meta-analyser, og for nylig Yasufuku et al. har vist en stor indvirkning af EBUS-TBNA på behandling af patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), med et diagnostisk udbytte, der kan sammenlignes med mediastinoskopi [5,6]. Annema et al. har for nylig bekræftet, at følsomheden af ​​endosonografi svarer til den for mediastinoskopi (henholdsvis 85 % vs 79 %) og er forbundet med en lavere komplikationsrate (1 % vs. 6 % for mediastinoskopi), så man konkluderer, at endosonografi bør være det første trin til mediastinal nodal stadieinddeling [19].

Hos patienter uden tegn på mediastinal nodal metastase på PET og CT bliver behovet for EBUS-TBNA mindre klart. De seneste American College of Chest Physicians (ACCP) evidensbaserede retningslinjer anbefaler minimalt invasiv mediastinal stadieinddeling med en nåleteknik hos patienter med en central tumor eller nodal hilarsygdom (N1) på PET/CT. Dette er baseret på den øgede forekomst af N2-sygdom i denne gruppe, men dette er en grad 1C-anbefaling, der er baseret på evidens af lav kvalitet. Hos patienter med perifere tumorer og ingen tegn på mediastinal eller hilar nodal sygdom på PET/CT, anbefales invasiv stadieinddeling ikke.

Der er blevet rejst bekymring vedrørende disse anbefalinger, da prævalensen af ​​okkult nodal metastaser hos patienter med N0-sygdom ved PET/CT ser ud til at være højere end tidligere rapporteret, med nyere undersøgelser, der viser værdier så høje som 17-22% [20,21]. EBUS-TBNA kan være en attraktiv mulighed for at øge iscenesættelsesnøjagtigheden. Imidlertid er følsomheden af ​​EBUS-TBNA hos patienter med klinisk N0/N1-sygdom på PET/CT uklar og i vid udstrækning baseret på retrospektive undersøgelser [22,23]. Den eneste prospektive undersøgelse offentliggjort af Leong et al. [24] påviste, at en signifikant andel af patienter med N0/N1-sygdom ved PET/CT havde N2-sygdom (20%), og EBUS-TBNA var i stand til at identificere en væsentlig del af disse patienter, hvilket forbedrede diagnostisk nøjagtighed sammenlignet med PET/CT alene. Sensitiviteten af ​​EBUS-TBNA forekommer dog lavere sammenlignet med historiske data fra patienter med større volumen mediastinum sygdom [5,6,26].

FORSØGSMÅL

Hypoteser:

• I udvalgte serier varierer den overordnede følsomhed af EBUS fra 80-90% (88%), men for klinisk N0/N1 falder til 40-49%.
• Omkring 24 % af patienterne med lungekræft i tidligt stadie > 2 cm og mindre end 5 cm (T1b,c og T2a,b NO PET-) ville være N+, hvorimod ingen af ​​T1a (mindre eller lig med end 1 cm) NSCLC ville være opsat i betragtning af fraværet af N+ [19].

Fra reference 19 pT størrelse ALLE pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. OVERORDNET DESIGN OG PRØVEPLAN

7.1 Design af undersøgelsen Alle patienters kliniske trin I og II vil blive gennemgået EBUS-TBNA til stadieinddeling af hilar og mediastinale lymfeknuder.

Alle patienter vil gennemgå robot- (RATS) eller videotorakoskopisk (VATS) lobektomi plus radikal lymfeknudedissektion efter Society of Thoracic Surgery (STS) retningslinjer. Alle lymfeknuder, der tidligere er udtaget med EBUS-TBNA, vil blive sammenlignet med dem, der er høstet under operationen.

Statistisk analyse Observeret (kirurgi) pN- pN+ Forudsagt EBUS negativ TN FN UPSTAGING = (FN+TP)/total patienter Positiv FP TP SENSITIVITET er defineret som rationen af ​​TP/ (TP+FN) En prøvestørrelse på 12 patienter i optage vil opnå 80 % kraft til at detektere en følsomhedsforskel >38,4 % under antagelse af, at følsomheden under nulhypotesen er 49 % (resultater af metaanalysen af ​​Leong et al, 2018 [22]), og at den faktiske følsomhed er >88 % (95,6 % i undersøgelsen af ​​Guarize et al, 2018 [25]) ved hjælp af en tosidet binomial test.

N° Upstaging EBUS Upstaging Surgery Sensitivity Leong 2017 Meta-analyse 15% (6- 24%) n/a 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8 % (18/220) 27 % (27/100) 36,7 % * Shingyoji 2014 113 6 % (7/113)** 17,6 % (20/113) 35 % (7/20) Hætteglas 2018 75 (6/75) 20 % (15/75) 40 % (6/15)

Forudsat at andelen af ​​patienter med patologisk pN+ (upstaging) er 24 %, vil det være nødvendigt med en samlet prøve på 50 patienter for at blive indskrevet i undersøgelsen.

Denne hypotese vil blive forkastet, hvis 2 eller flere FN observeres blandt de 12 upstagede patienter.

ETISKE OVERVEJELSER

Patientbeskyttelse Den ansvarlige investigator vil sikre, at denne undersøgelse udføres i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.

Protokollen godkendes af den lokale etiske komité.

Forsøgsidentifikation Et sekventielt identifikationsnummer vil automatisk blive tildelt hver forsøgsperson/patient, der er registreret i forsøget. Dette nummer identificerer forsøgspersonen/patienten og skal medtages på alle sagsbetænkningsskemaer.

Informeret samtykke Investigator skal give hver enkelt forsøgsperson/patient både mundtlig og skriftlig information om forsøget og skal sikre, at forsøgspersonen er fuldt informeret om forsøgets formål, procedurer, potentielle risici, eventuelle ubehag og forventede fordele.

Forsøgspersonen/patienten skal acceptere, at hans/hendes data vil blive behandlet og opbevaret i anonym form til evaluering af dette forsøg og eventuelle senere oversigter, og at hans/hendes data også kan overføres i anonym form til tredjemand.

Det skal understreges, at deltagelse er frivillig, og at forsøgspersonen har ret til at trække sig fra forsøget til enhver tid uden fordomme.

En læge skal indhente forsøgspersonens frivillige, personligt underskrevne (og daterede) informerede samtykke forud for enhver forsøgsrelateret procedure.

INDSENDELSE AF DATA Vi vil udføre forsøget i overensstemmelse med retningslinjerne fra Det Internationale Råd for Harmonisering af tekniske krav til lægemidler til mennesker (ICH) Good Clinical Practice (GCP).

Sagsindberetningsskemaer Data vil blive indsamlet som for forsøgsspecifikke sagsbetænkningsskemaer.

Underskrift og indsendelse af formularer Alle formularer skal underskrives af den primære efterforsker eller den udpegede.

Datahåndtering Data indsamlet i dette forsøg vil blive sendt til Data Management Office for European Institute of Oncology. Data Management Center vil behandle dataene og generere forespørgsler og formularanmodninger. Statistikeren vil udføre dataanalysen.

Autorisationslog Principal Investigator (PI) bør identificere de andre medlemmer af det kliniske forsøgsteam, som er overvåget af PI og godkendt til at give oplysninger i sagsrapportformularen (CRF), forespørgsler osv.

Emne-/patientidentifikationslog I henhold til GCP har forsøgspersoner/patienter ret til fortrolighed. Derfor bør ingen emne-/patientnavne bruges i CRF'er eller anden dokumentation, der sendes til dataforvaltningen. Elementer, der bruges til at identificere et forsøgsperson/patient, omfatter initialer på forsøgspersoner/patientens navn, fødselsdato, registreringsnummer.

ADMINISTRATIONENS ANSVAR Formændene for undersøgelsen vil være ansvarlige for at skrive protokollen, gennemgå alle case-rapportformularer og dokumentere deres gennemgang på evalueringsskemaer, indholdet af rapporterne og for at offentliggøre undersøgelsesresultaterne. De vil også generelt være ansvarlige for at besvare alle kliniske spørgsmål vedrørende berettigelse, behandling og evaluering af forsøgspersonerne/patienterne.

EJENDOM FOR DATA OG PUBLIKATIONSPOLITIK Ejendommen til data tilhører European Institute of Oncology. De vigtigste resultater af det kliniske forsøg vil blive offentliggjort i et peer-reviewed videnskabeligt tidsskrift. Den endelige publikation vil blive skrevet af undersøgelsesformanden eller af en eller flere medundersøgere af undersøgelsen.

Alle publikationer, abstracts eller præsentationer, herunder data relateret til nærværende forsøg, vil blive indsendt til gennemgang til studielederen før indsendelse.

Forsøgsresultater frigives ikke, før datamodenhed er nået for forsøgets primære endepunkt.