Przedoperacyjna ocena stopnia zaawansowania węzłów chłonnych za pomocą EBUS-TBNA w klinicznym niedrobnokomórkowym raku płuca N0

TŁO I UZASADNIENIE Wprowadzenie nowoczesnych systemów oceny stopnia zaawansowania, takich jak tomografia komputerowa (CT) i pozytonowa tomografia emisyjna/CT (PET/CT) z fluorodeoksyglukozą (FDG), zwiększyło wykrywalność małych obwodowych raków płuca we wczesnym stadium [1]. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) w stadium I ogranicza się do płuca bez zajęcia węzłów chłonnych, a resekcja chirurgiczna jest obecnie uważana za standardowe podejście terapeutyczne. Lobektomia z radykalną limfadenektomią jest obecnie uważana za leczenie z wyboru we wczesnym stadium raka płuca, niezależnie od wielkości guza i cech metabolicznych w badaniu PET. Jednak nowa klasyfikacja TNM niedawno wykazała, że ​​bardzo małe raki płuca mogą być mniej agresywne niż inne [2], co sugeruje mniej agresywne podejście chirurgiczne w celu zmniejszenia zachorowalności.

Zgodnie z nową klasyfikacją TNM (wydanie 8), całkowity wskaźnik przeżycia 5-letniego dla NSCLC w stadium patologicznym IA wynosił 85%, wahając się od 80% do 90% odpowiednio dla guzów T1a i T1c, w porównaniu z 64% dla guzów w stadium IB. 2]. Wśród pacjentów z rakiem w stadium I wielkość guza może wpływać na rokowanie i przeżycie, co potwierdzają różne badania [7-12].

Kilka badań wykazało, że pierwotne inwazyjne niedrobnokomórkowe raki płuc > 2,0 cm były dwukrotnie bardziej narażone na przerzuty do węzłów chłonnych niż raki ≤ 2,0 cm, co podkreśla, że ​​małe raki płuc mają mniejsze zajęcie węzłów chłonnych i potwierdzają lepsze przeżycie [11-15 ]. Na tej podstawie Ishida i in. a następnie Konaka i in. wykazali już brak zajęcia węzłów chłonnych w subcentymetrowych rakach płuca i możliwość pominięcia rozwarstwienia węzłów chłonnych w tych przypadkach [15,16]. Jednak Zhoua i in. zalecili systematyczne rozwarstwienie węzłów chłonnych w obecności choroby subcentymetrowej, stwierdzając przerzuty do węzłów chłonnych w 15% NSCLC < 1 cm, ale także włączając do swoich badań wyższe stopnie zaawansowania, takie jak stadium II i III, bez wykonywania badania PET w ramach przedoperacyjnej oceny stopnia zaawansowania [17]. W naszym badaniu pilotażowym [18] opublikowanym w 2011 roku w European Journal of Thoracic Surgery nie zaobserwowano zajęcia węzłów chłonnych u żadnego z 62 pacjentów z guzkiem płucnym o wielkości mniejszej niż 10 mm, u 20 ze 120 pacjentów (17%) z guzkiem rozmiar 11-20 mm, aw 9 z 37 guzów (24%) 21-30 mm (p = 0,0007). Wszystkich 55 pacjentów z SUV guzka < 2,0 i wszystkich 26 zmian nielitycznych miało pN0 (odpowiednio p = 0,0001 i p = 0,03). Dlatego przyjęliśmy wartości odcięcia 10 mm dla średnicy guzka i 2,0 jako szczytowego SUV, aby odróżnić pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych od pacjentów bez.

Takim pacjentom można by oszczędzić radykalnego wycięcia węzłów chłonnych, gdyby uznano je za niekonieczne, co zmniejszyłoby ryzyko operacyjne, chorobowość pooperacyjną i czas operacji. Przedoperacyjne określenie diagnostyczne w celu ustalenia wielkości i prawidłowego stopnia zaawansowania guza jest obowiązkowe w celu odpowiedniej selekcji kandydatów i uniknięcia niepotrzebnej operacji.

Dane wykazały, że pozytonowa tomografia emisyjna (PET-FDG) jest wiarygodnym narzędziem w porównaniu z tomografią komputerową w ocenie zarówno pojedynczych guzków płucnych, jak i zajęcia węzłów chłonnych [3]. Standardową ocenę stopnia zaawansowania węzłów chłonnych wykonuje się początkowo nieinwazyjnie za pomocą PET, a następnie minimalnie inwazyjną ocenę stopnia zaawansowania za pomocą aspiracji przezoskrzelowej igły przezoskrzelowej pod kontrolą USG (EBUS-TBNA), gdy badanie PET sugeruje zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia. W rzeczywistości EBUS-TBNA jest minimalnie inwazyjną procedurą o wysokiej wydajności w ocenie stopnia zaawansowania raka płuca w węzłach chłonnych [4]. EBUS-TBNA umożliwia dostęp do węzłów chłonnych przytchawiczych (poziomy 2R, 2L, 4R, 4L), węzłów chłonnych podkarinalnych (poziom 7), węzłów chłonnych wnękowych, międzypłatowych i płatowych (poziomy 10, 11 i 12). Wcześniejsze badania, w tym przeglądy systematyczne i metaanalizy, a ostatnio Yasufuku i in. wykazali duży wpływ EBUS-TBNA na leczenie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), z wydajnością diagnostyczną porównywalną z mediastinoskopią [5,6]. Annema i in. ostatnio potwierdzili, że czułość endosonografii jest podobna do mediastinoskopii (odpowiednio 85% vs 79%) i wiąże się z niższym odsetkiem powikłań (1% vs 6% dla mediastinoskopii), stąd wniosek, że endosonografia powinna być pierwszym krokiem do oceny stopnia zaawansowania węzłów chłonnych śródpiersia [19].

U pacjentów bez dowodów na przerzuty do węzłów chłonnych śródpiersia w badaniu PET i CT potrzeba EBUS-TBNA staje się mniej wyraźna. Najnowsze wytyczne American College of Chest Physicians (ACCP) zalecają minimalnie inwazyjną ocenę śródpiersia za pomocą igły u pacjentów z guzem centralnym lub chorobą wnęki węzłów chłonnych (N1) w badaniu PET/CT. Jest to oparte na zwiększonej częstości występowania choroby N2 w tej grupie, ale jest to zalecenie stopnia 1C, które opiera się na dowodach niskiej jakości. Nie zaleca się inwazyjnej oceny stopnia zaawansowania u pacjentów z guzami obwodowymi, u których badanie PET/CT nie wykazało choroby węzłów chłonnych śródpiersia lub wnęki.

Wyrażono obawy co do tych zaleceń, biorąc pod uwagę fakt, że częstość występowania ukrytych przerzutów do węzłów chłonnych u pacjentów z chorobą N0 za pomocą PET/CT wydaje się być wyższa niż wcześniej zgłaszano, a ostatnie badania wykazały wartości tak wysokie, jak 17-22% [20,21]. EBUS-TBNA może stanowić atrakcyjną opcję zwiększenia dokładności ustawiania. Jednak czułość EBUS-TBNA u pacjentów z kliniczną chorobą N0/N1 w badaniu PET/CT jest niejasna iw dużej mierze opiera się na badaniach retrospektywnych [22,23]. Jedyne badanie prospektywne opublikowane przez Leonga i in. [24] wykazali, że znaczny odsetek pacjentów z chorobą N0/N1 za pomocą PET/CT miał chorobę N2 (20%), a EBUS-TBNA była w stanie zidentyfikować znaczną część tych pacjentów, poprawiając w ten sposób dokładność diagnostyczną w porównaniu z PET/CT sam. Czułość EBUS-TBNA wydaje się jednak niższa w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi pacjentów z chorobą śródpiersia o większej objętości [5,6,26].

CELE PRÓBY

hipotezy:

• W wybranych seriach ogólna czułość EBUS waha się od 80-90% (88%), ale dla klinicznych N0/N1 spada do 40-49%.
• Około 24% pacjentów z wczesnym stadium raka płuca > 2 cm i mniejszym niż 5 cm (T1b,c i T2a,b N0 PET-) byłoby N+ , podczas gdy żaden z NSCLC T1a (mniejszy lub równy 1 cm) nie byłby przesunięty, biorąc pod uwagę brak N+ [19].

Z referencji 19 Wielkość pT WSZYSTKIE pN+ <10 mm 62 0 (0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. OGÓLNY PROJEKT I PLAN PRÓBY

7.1 Projekt badania Wszyscy pacjenci w I i II stadium klinicznym zostaną poddani badaniu EBUS-TBNA w celu określenia stopnia zaawansowania węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani lobektomii za pomocą robota (RATS) lub wideotorakoskopii (VATS) oraz radykalnej resekcji węzłów chłonnych zgodnie z wytycznymi Towarzystwa Chirurgii Klatki Piersiowej (STS). Wszystkie węzły chłonne, z których wcześniej pobrano EBUS-TBNA, zostaną porównane z węzłami pobranymi podczas operacji.

Analiza statystyczna Obserwowana (operacja) pN- pN+ Przewidywana EBUS Negatywna TN FN UPSTAGING = (FN+TP)/całkowita liczba pacjentów Dodatnia FP CZUŁOŚĆ TP jest zdefiniowana jako stosunek TP/ (TP+FN) Wielkość próby 12 pacjentów z wyższym stopniem osiągnie 80% mocy do wykrycia różnicy czułości >38,4% przy założeniu, że czułość w ramach hipotezy zerowej wynosi 49% (wyniki metaanalizy Leong i in., 2018 [22]), a rzeczywista czułość >88% (95,6% w badaniu Guarize i in., 2018 [25]) przy użyciu dwustronnego testu dwumianowego.

N° Upstaging EBUS Upstaging Surgery Czułość Leong 2017 Metaanaliza 15% (6-24%) n/a 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8% (18/220) 27%(27/100) 36,7% * Shingyoji 2014 113 6% (7/113)** 17,6% (20/113) 35% (7/20) Fiolka 2018 75 8% (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

Zakładając, że odsetek pacjentów z patologicznym pN+ (upstaging) wynosi 24%, do badania potrzebna będzie próba łącznie 50 pacjentów.

Ta hipoteza zostanie odrzucona, jeśli wśród 12 pacjentów z wyższym stopniem zaobserwuje się 2 lub więcej FN.

WZGLĘDY ETYCZNE

Ochrona pacjenta Odpowiedzialny badacz zapewni, że badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską.

Protokół zostanie zatwierdzony przez Lokalną Komisję Etyki.

Identyfikacja uczestnika Każdemu uczestnikowi/pacjentowi zarejestrowanemu w badaniu zostanie automatycznie nadany kolejny numer identyfikacyjny. Numer ten będzie identyfikował badanego/pacjenta i musi być zawarty we wszystkich formularzach opisów przypadków.

Świadoma zgoda Badacz musi przekazać każdemu uczestnikowi/pacjentowi zarówno ustne, jak i pisemne informacje o badaniu i musi upewnić się, że uczestnik jest w pełni poinformowany o celach badania, procedurach, potencjalnym ryzyku, wszelkich niedogodnościach i oczekiwanych korzyściach.

Uczestnik/pacjent musi wyrazić zgodę na przetwarzanie i przechowywanie jego danych w formie anonimowej w celu oceny tego badania i wszelkich późniejszych przeglądów oraz na przekazanie jego danych w formie anonimowej stronom trzecim.

Należy podkreślić, że udział jest dobrowolny, a uczestnik ma prawo do wycofania się z Badania w dowolnym momencie bez uszczerbku dla niego.

Lekarz musi uzyskać dobrowolną, własnoręcznie podpisaną (i opatrzoną datą) świadomą zgodę uczestnika przed przystąpieniem do jakiejkolwiek procedury związanej z Badaniem.

PRZEKAZYWANIE DANYCH Badanie przeprowadzimy zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Produktów Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi (ICH).

Formularze opisów przypadków Dane będą gromadzone jak w przypadku formularzy opisów przypadków dotyczących konkretnego procesu.

Podpisywanie i przesyłanie formularzy Wszystkie formularze powinny być podpisane przez głównego badacza lub osobę wyznaczoną.

Zarządzanie danymi Dane zebrane w tym badaniu zostaną przesłane do Biura Zarządzania Danymi Europejskiego Instytutu Onkologii. Centrum Zarządzania Danymi będzie przetwarzać dane oraz generować zapytania i wnioski o formularze. Statystyk przeprowadzi analizę danych.

Dziennik autoryzacji Główny badacz (PI) powinien zidentyfikować innych członków Zespołu Badań Klinicznych, którzy są nadzorowani przez PI i upoważnieni do udzielania informacji w formularzu opisu przypadku (CRF), kwerendach itp.

Dziennik identyfikacji podmiotu/pacjenta Zgodnie z GCP podmiot/pacjent ma prawo do zachowania poufności. W związku z tym w CRF ani w żadnej innej dokumentacji przekazywanej do działu zarządzania danymi nie należy używać nazwisk osób/pacjentów. Elementami służącymi do identyfikacji podmiotu/pacjenta są inicjały podmiotu/nazwiska pacjenta, data urodzenia, numer rejestracyjny.

OBOWIĄZKI ADMINISTRACYJNE Przewodniczący badania będą odpowiedzialni za spisanie protokołu, przejrzenie wszystkich formularzy opisów przypadków i udokumentowanie ich przeglądu na formularzach oceny, treści raportów oraz za publikację wyników badania. Będą również generalnie odpowiedzialni za udzielanie odpowiedzi na wszystkie pytania kliniczne dotyczące kwalifikacji, leczenia i oceny uczestników/pacjentów.

WŁASNOŚĆ DANYCH I POLITYKA PUBLIKACJI Własność danych należy do Europejskiego Instytutu Onkologii. Główne wyniki badania klinicznego zostaną opublikowane w recenzowanym czasopiśmie naukowym. Ostateczna publikacja zostanie napisana przez przewodniczącego badania lub przez jednego lub więcej współbadaczy badania.

Wszystkie publikacje, streszczenia lub prezentacje, w tym dane związane z obecnym badaniem, zostaną przedłożone do przeglądu kierownikowi badania przed złożeniem.

Wyniki badań nie zostaną opublikowane przed osiągnięciem dojrzałości danych dla głównego punktu końcowego badania.