Предоперационная стадия лимфатических узлов с помощью EBUS-TBNA при клиническом немелкоклеточном раке легкого N0

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ Внедрение современных систем стадирования, таких как компьютерная томография (КТ) и позитронно-эмиссионная томография/КТ (ПЭТ/КТ) с фтордезоксиглюкозой (ФДГ), увеличило выявление небольших периферических раков легкого на ранней стадии [1]. Немелкоклеточный рак легкого I стадии (НМРЛ) ограничен легкими без вовлечения лимфатических узлов, и хирургическая резекция в настоящее время считается стандартным терапевтическим подходом. Лобэктомия с радикальной лимфаденэктомией в настоящее время считается методом выбора при ранней стадии рака легкого, независимо от размера опухоли или ее метаболических особенностей по данным ПЭТ. Тем не менее, новая классификация TNM недавно продемонстрировала, что очень маленькие раки легкого могут быть менее агрессивными, чем другие [2], что предполагает менее агрессивный хирургический подход для снижения заболеваемости.

Согласно новой классификации TNM (8-е издание), общая 5-летняя выживаемость при патологической стадии НМРЛ IA составила 85%, в диапазоне от 80% до 90% для опухолей T1a и T1c соответственно, по сравнению с 64% для опухолей стадии IB. 2]. Среди пациентов с раком I стадии размер опухоли может влиять на исход и выживаемость, что подтверждается различными исследованиями [7-12].

Несколько исследований показали, что первично-инвазивная немелкоклеточная карцинома легкого > 2,0 см в два раза чаще имеет узловые метастазы, чем карцинома ≤ 2,0 см, подчеркивая, что мелкоклеточный рак легкого имеет меньшее поражение лимфатических узлов и подтверждает лучшую выживаемость [11-15]. ]. Исходя из этого, Исида и соавт. а затем Конака и др. уже продемонстрировали отсутствие поражения лимфатических узлов при субсантиметровом раке легкого и возможность отказа от диссекции лимфатических узлов в этих случаях [15,16]. Однако Чжоуа и соавт. рекомендовал систематическую узловую диссекцию при наличии субсантиметровой опухоли, обнаружение узловых метастазов в 15% случаев НМРЛ < 1 см, а также включение в их исследование более высоких стадий опухоли, таких как стадия II и III, без выполнения ПЭТ-сканирования как части предоперационного стадирования. [17]. В нашем пилотном исследовании [18], опубликованном в 2011 г. в Европейском журнале торакальной хирургии, ни у одного из 62 пациентов с легочными узлами размером менее 10 мм не наблюдалось вовлечения узлов, у 20 из 120 пациентов (17%) с узлами размером 11-20 мм, а в 9 из 37 опухолей (24%) размером 21-30 мм (р = 0,0007). Все 55 пациентов с узловым SUV < 2,0 и все 26 несолидных поражений имели pN0 (соответственно, p = 0,0001 и p = 0,03). Таким образом, мы приняли пороговые значения 10 мм для диаметра узла и 2,0 мм для пикового SUV, чтобы отличить пациентов с поражением узлов от пациентов без него.

Этим пациентам можно было бы избежать радикальной диссекции лимфатических узлов, если она не считалась необходимой, тем самым снижая операционные риски, послеоперационную заболеваемость и время операции. Предоперационное диагностическое определение для определения размера и правильной стадии опухоли является обязательным для надлежащего выбора кандидатов и позволяет избежать ненужного хирургического вмешательства.

Данные показали, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-ФДГ) является надежным инструментом по сравнению с КТ при оценке как солитарных легочных узлов, так и поражения лимфатических узлов [3]. Стандартное стадирование узлов первоначально выполняется неинвазивно с помощью ПЭТ, за которым следует минимально инвазивное стадирование с эндобронхиальной трансбронхиальной аспирацией иглой под ультразвуковым контролем (EBUS-TBNA), когда ПЭТ предполагает вовлечение медиастинальных узлов. Фактически, EBUS-TBNA является минимально инвазивной процедурой с высокой эффективностью для определения стадии рака легкого в лимфатических узлах [4]. EBUS-TBNA обеспечивает доступ к станциям паратрахеальных лимфатических узлов (уровни 2R, 2L, 4R, 4L), субкаринальным лимфатическим узлам (уровень 7), внутригрудным, междолевым и долевым лимфатическим узлам (уровни 10, 11 и 12). Предыдущие исследования, включая систематические обзоры и метаанализы, а также недавние исследования Yasufuku et al. продемонстрировали значительное влияние EBUS-TBNA на лечение пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с диагностической эффективностью, сравнимой с медиастиноскопией [5,6]. Аннема и др. недавно подтвердили, что чувствительность эндосонографии аналогична медиастиноскопии (85% против 79% соответственно) и связана с более низкой частотой осложнений (1% против 6% для медиастиноскопии), поэтому пришли к выводу, что эндосонография должна быть первым шагом для определения стадии медиастинальных узлов [19].

У пациентов без признаков метастазов в средостение по данным ПЭТ и КТ потребность в EBUS-TBNA становится менее очевидной. В самых последних научно-обоснованных рекомендациях Американского колледжа врачей-пульмонологов (ACCP) рекомендуется минимально инвазивная стадирование средостения с помощью иглы у пациентов с центральной опухолью или поражением узловых ворот (N1) по данным ПЭТ/КТ. Это основано на повышенной распространенности заболевания N2 в этой группе, но это рекомендация уровня 1C, основанная на доказательствах низкого качества. У пациентов с периферическими опухолями и отсутствием признаков поражения средостения или прикорневых узлов на ПЭТ/КТ инвазивное стадирование не рекомендуется.

Были высказаны опасения по поводу этих рекомендаций, учитывая, что распространенность скрытых метастазов в лимфатических узлах у пациентов с болезнью N0 по данным ПЭТ/КТ, по-видимому, выше, чем сообщалось ранее, а недавние исследования показали, что значения достигают 17-22% [20,21]. EBUS-TBNA может стать привлекательным вариантом для повышения точности стадирования. Однако чувствительность EBUS-TBNA у пациентов с клиническим заболеванием N0/N1 по данным ПЭТ/КТ неясна и в значительной степени основана на ретроспективных исследованиях [22,23]. Единственное проспективное исследование, опубликованное Leong et al. [24] продемонстрировали, что значительная часть пациентов с заболеванием N0/N1 по данным ПЭТ/КТ имела заболевание N2 (20%), и EBUS-TBNA смогла выявить значительную часть этих пациентов, что повысило точность диагностики по сравнению с ПЭТ/КТ. один. Однако чувствительность EBUS-TBNA оказывается ниже по сравнению с историческими данными пациентов с большим объемом поражения средостения [5,6,26].

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гипотезы:

• В выбранных сериях общая чувствительность ЭУЗИ колеблется от 80-90% (88%), но для клинических N0/N1 снижается до 40-49%.
• Около 24% пациентов с ранней стадией рака легкого > 2 см и менее 5 см (T1b,c и T2a,b N0 ПЭТ-) будут N+, в то время как ни один из NSCLC T1a (менее или равный 1 см) не будет отодвинуты на второй план с учетом отсутствия N+ [19].

Из ссылки 19 Размер pT ВСЕ pN+ <10 мм 62 0 ( 0 %) 11-20 мм 120 20 (17 %) >20 мм 37 9 (24 %)

7. ОБЩИЙ ДИЗАЙН И ПЛАН СУДЕБНОГО РАЗБИРАТЕЛЬСТВА

7.1 Дизайн исследования Всем пациентам с клинической стадией I и II будет проведена EBUS-TBNA для стадирования внутригрудных и медиастинальных лимфатических узлов.

Всем пациентам будет проведена роботизированная (RATS) или видеоторакоскопическая (VATS) лобэктомия плюс радикальная диссекция лимфатических узлов в соответствии с рекомендациями Общества торакальной хирургии (STS). Все лимфатические узлы, отобранные ранее с помощью EBUS-TBNA, будут сравниваться с данными, полученными во время операции.

Статистический анализ Наблюдаемый (хирургическое вмешательство) pN- pN+ Прогнозируемый EBUS Отрицательный TN FN UUPSTAGING = (FN+TP)/общее количество пациентов Положительный FP ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ к TP определяется как отношение TP/ (TP+FN) 80% мощность для обнаружения разницы в чувствительности >38,4% при условии, что чувствительность при нулевой гипотезе составляет 49% (результаты метаанализа, проведенного Леонгом и др., 2018 [22]), а фактическая чувствительность составляет >88% (95,6% в исследовании Guarize et al, 2018 [25]) с использованием двустороннего биномиального критерия.

N° Повышение стадии EBUS Повышение стадии операции Чувствительность Леонг 2017 Метаанализ 15% (6-24%) н/д 49% Наур 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Онг 2015 220 8% (18/220) 27%(27/100) 36,7% * Shingyoji 2014 113 6% (7/113)** 17,6% (20/113) 35% (7/20) Флакон 2018 75 8% (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

Если предположить, что доля пациентов с патологическим pN+ (увеличением стадии) составляет 24%, то для включения в исследование потребуется общая выборка из 50 пациентов.

Эта гипотеза будет отвергнута, если среди 12 пациентов с поздней стадией будут наблюдаться 2 или более ФН.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Защита пациентов Ответственный исследователь обеспечит проведение данного исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Протокол будет одобрен локальным комитетом по этике.

Идентификация субъекта Каждому субъекту/пациенту, зарегистрированному в исследовании, будет автоматически присвоен последовательный идентификационный номер. Этот номер идентифицирует субъекта/пациента и должен быть включен во все формы истории болезни.

Информированное согласие Исследователь должен предоставить каждому субъекту/пациенту как устную, так и письменную информацию об исследовании и должен убедиться, что субъект полностью проинформирован о целях исследования, процедурах, потенциальных рисках, любых неудобствах и ожидаемых преимуществах.

Субъект/пациент должен согласиться с тем, что его/ее данные будут обрабатываться и храниться в анонимной форме для оценки этого исследования и любых последующих обзоров, и что его/ее данные также могут быть переданы в анонимной форме третьим лицам.

Следует подчеркнуть, что участие является добровольным и что субъект имеет право отказаться от участия в исследовании в любое время без каких-либо ограничений.

Врач должен получить добровольное, собственноручно подписанное (и датированное) информированное согласие субъекта перед любой процедурой, связанной с исследованием.

ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ Мы проведем исследование в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики (GCP) Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (ICH).

Формы отчетов о случаях Данные будут собираться так же, как и для форм отчетов о случаях конкретного исследования.

Подписание и отправка форм Все формы должны быть подписаны Главным исследователем или уполномоченным лицом.

Управление данными Данные, собранные в ходе этого исследования, будут отправлены в отдел управления данными Европейского института онкологии. Центр управления данными будет обрабатывать данные и будет генерировать запросы и формировать запросы. Статистик проведет анализ данных.

Журнал авторизации Главный исследователь (PI) должен указать других членов группы клинического исследования, которые находятся под наблюдением PI и утверждены для предоставления информации в форме отчета о клиническом случае (CRF), запросах и т. д.

Журнал идентификации субъектов/пациентов В соответствии с GCP субъекты/пациенты имеют право на конфиденциальность. Поэтому имена субъектов/пациентов не должны использоваться в CRF или любой другой документации, передаваемой в управление данными. Элементы, используемые для идентификации субъекта/пациента, включают инициалы субъекта/имя пациента, дату рождения, регистрационный номер.

ОБЯЗАННОСТИ АДМИНИСТРАЦИИ Руководители исследования будут нести ответственность за написание протокола, проверку всех форм отчетов о случаях и документальное оформление своих обзоров оценочных форм, содержания отчетов и публикацию результатов исследования. Они также обычно несут ответственность за ответы на все клинические вопросы, касающиеся приемлемости, лечения и оценки субъектов/пациентов.

СОБСТВЕННОСТЬ ДАННЫХ И ПОЛИТИКА ПУБЛИКАЦИИ Данные принадлежат Европейскому институту онкологии. Основные результаты клинического исследования будут опубликованы в рецензируемом научном журнале. Окончательная публикация будет написана руководителем исследования или одним или несколькими соавторами исследования.

Все публикации, рефераты или презентации, включая данные, относящиеся к настоящему испытанию, будут представлены на рассмотрение председателю исследования до подачи.

Результаты испытаний не будут опубликованы до тех пор, пока не будет достигнута зрелость данных для основной конечной точки испытания.