Präoperatives Lymphknoten-Staging mit EBUS-TBNA bei klinischem N0-nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Die Einführung moderner Staging-Systeme wie Computertomographie (CT) und Positronen-Emissions-Tomographie/CT (PET/CT) mit Fluordesoxyglukose (FDG) hat die Früherkennung kleiner peripherer Lungenkrebserkrankungen verbessert [1]. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs im Stadium I (NSCLCs) ist auf die Lunge ohne Beteiligung der Lymphknoten beschränkt, und die chirurgische Resektion gilt derzeit als therapeutischer Standardansatz. Die Lobektomie mit radikaler Lymphadenektomie gilt derzeit als Behandlung der Wahl für Lungenkrebs im Frühstadium, unabhängig von der Tumorgröße oder seinen metabolischen Merkmalen in der PET. Die neue TNM-Klassifikation hat jedoch kürzlich gezeigt, dass sehr kleine Lungenkarzinome weniger aggressiv sein können als andere [2], was einen weniger aggressiven chirurgischen Ansatz zur Verringerung der Morbidität nahelegt.

Gemäß der neuen TNM-Klassifikation (8. Ausgabe) betrug die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für NSCLC im pathologischen Stadium IA 85 %, wobei sie von 80 % bis 90 % für T1a- bzw. T1c-Tumoren reichte, verglichen mit 64 % für Tumoren im Stadium IB [ 2]. Bei Patienten mit Krebs im Stadium I kann die Tumorgröße das Ergebnis beeinflussen und das Überleben vorantreiben, wie durch verschiedene Studien bestätigt wurde [7-12].

Mehrere Studien zeigten, dass primär invasive nicht-kleinzellige Lungenkarzinome > 2,0 cm mit doppelt so hoher Wahrscheinlichkeit Lymphknotenmetastasen aufwiesen als Karzinome ≤ 2,0 cm, was betonte, dass kleine Lungenkarzinome weniger Lymphknotenbefall aufwiesen und ein besseres Überleben bestätigten [11-15 ]. Darauf basierend haben Ishida et al. und dann Konaka et al. haben bereits das Fehlen einer Lymphknotenbeteiligung bei Lungenkrebs im Subzentimeterbereich und die Möglichkeit gezeigt, in diesen Fällen auf eine Lymphknotendissektion zu verzichten [15,16]. Zhoua et al. empfahlen eine systematische Nodaldissektion bei Vorliegen einer Subzentimetererkrankung, fanden Lymphknotenmetastasen in 15 % der NSCLC < 1 cm, schlossen aber auch höhere Tumorstadien wie Stadium II und III in ihre Studie ein, ohne einen PET-Scan als Teil des präoperativen Staging durchzuführen [17]. In unserer Pilotstudie [18], die 2011 im European Journal of Thoracic Surgery veröffentlicht wurde, wurde bei keinem der 62 Patienten mit einer Lungenknotengröße von weniger als 10 mm eine Knotenbeteiligung beobachtet, bei 20 von 120 Patienten (17 %) mit Knoten Größe 11–20 mm und bei 9 von 37 Tumoren (24 %) 21–30 mm groß (p = 0,0007). Alle 55 Patienten mit Knoten-SUV < 2,0 und alle 26 nicht soliden Läsionen hatten pN0 (p = 0,0001 bzw. p = 0,03). Daher haben wir Grenzwerte von 10 mm für den Knotendurchmesser und 2,0 als Peak-SUV eingeführt, um Patienten mit Knotenbeteiligung von solchen ohne Knoten zu unterscheiden.

Diesen Patienten könnte eine radikale Lymphknotendissektion erspart bleiben, wenn sie als nicht notwendig erachtet wird, wodurch die Operationsrisiken, die postoperative Morbidität und die Operationszeit reduziert werden. Eine präoperative diagnostische Bestimmung zur Bestimmung der Größe und des korrekten Staging des Tumors ist für eine geeignete Auswahl der Kandidaten obligatorisch, um unnötige Operationen zu vermeiden.

Die Daten haben gezeigt, dass die Positronen-Emissions-Tomographie (PET-FDG) ein zuverlässiges Instrument im Vergleich zur CT ist, um sowohl einzelne Lungenknoten als auch Lymphknotenbefall zu beurteilen [3]. Das Standard-Nodal-Staging wird zunächst nicht-invasiv mit PET durchgeführt, gefolgt von einem minimal-invasiven Staging mit endobronchialer ultraschallgeführter transbronchialer Nadelaspiration (EBUS-TBNA), wenn die PET auf eine Beteiligung des Mediastinalknotens hindeutet. Tatsächlich ist die EBUS-TBNA ein minimal-invasives Verfahren mit hoher Ausbeute für das Lymphknoten-Staging von Lungenkrebs [4]. EBUS-TBNA ermöglicht den Zugang zu den paratrachealen Lymphknotenstationen (Ebenen 2R, 2L, 4R, 4L), dem subkarinalen Lymphknoten (Ebene 7), den hilären, interlobären und lobären Lymphknoten (Ebenen 10, 11 und 12). Frühere Studien, einschließlich systematischer Reviews und Metaanalysen, und neuerdings Yasufuku et al. haben einen großen Einfluss von EBUS-TBNA auf die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) gezeigt, mit einer diagnostischen Ausbeute, die mit der Mediastinoskopie vergleichbar ist [5,6]. Annemaet al. haben kürzlich bestätigt, dass die Sensitivität der Endosonographie der der Mediastinoskopie ähnlich ist (jeweils 85 % vs. 79 %) und mit einer geringeren Komplikationsrate einhergeht (1 % vs. 6 % bei der Mediastinoskopie), was zu dem Schluss führt, dass die Endosonographie der erste Schritt sein sollte für das Staging des Mediastinalknotens [19].

Bei Patienten ohne Nachweis einer mediastinalen Lymphknotenmetastasierung in PET und CT wird die Notwendigkeit einer EBUS-TBNA weniger deutlich. Die neuesten evidenzbasierten Leitlinien des American College of Chest Physicians (ACCP) empfehlen ein minimal-invasives mediastinales Staging mit einer Nadeltechnik bei Patienten mit einem zentralen Tumor oder nodaler Hiluserkrankung (N1) im PET/CT. Dies basiert auf der erhöhten Prävalenz der N2-Krankheit in dieser Gruppe, aber dies ist eine Empfehlung des Grades 1C, die auf Evidenz von niedriger Qualität basiert. Bei Patienten mit peripheren Tumoren und ohne Hinweis auf eine Mediastinal- oder Hilusknotenerkrankung im PET/CT wird ein invasives Staging nicht empfohlen.

Bezüglich dieser Empfehlungen wurden Bedenken geäußert, da die Prävalenz okkulter Knotenmetastasen bei Patienten mit N0-Krankheit laut PET/CT höher zu sein scheint als zuvor berichtet, wobei neuere Studien Werte von bis zu 17-22 % zeigen [20,21]. EBUS-TBNA kann eine attraktive Option zur Erhöhung der Staging-Genauigkeit darstellen. Die Sensitivität der EBUS-TBNA bei Patienten mit klinischer N0/N1-Erkrankung im PET/CT ist jedoch unklar und basiert weitgehend auf retrospektiven Studien [22,23]. Die einzige von Leong et al. [24] zeigten, dass ein signifikanter Anteil der Patienten mit N0/N1-Krankheit durch PET/CT eine N2-Krankheit aufwies (20 %) und EBUS-TBNA war in der Lage, einen wesentlichen Teil dieser Patienten zu identifizieren, wodurch die diagnostische Genauigkeit im Vergleich zu PET/CT verbessert wurde allein. Die Sensitivität von EBUS-TBNA scheint jedoch niedriger zu sein im Vergleich zu historischen Daten von Patienten mit großvolumiger mediastinaler Erkrankung [5,6,26].

STUDIENZIELE

Hypothesen:

• In ausgewählten Serien variiert die Gesamtsensitivität von EBUS zwischen 80 und 90 % (88 %), aber für klinisches N0/N1 fällt sie auf 40 bis 49 % ab.
• Etwa 24 % der Patienten mit Lungenkrebs im Frühstadium > 2 cm und weniger als 5 cm (T1b,c und T2a,b N0 PET-) wären N+ , wohingegen keiner der T1a (kleiner oder gleich 1 cm) NSCLC wäre in Anbetracht des Fehlens von N+ überhöht [19].

Aus Referenz 19 pT-Größe ALLE pN+ <10 mm 62 0 (0 %) 11-20 mm 120 20 (17 %) >20 mm 37 9 (24 %)

7. GESAMTAUFBAU UND VERSUCHSPLAN

7.1 Design der Studie Alle Patienten im klinischen Stadium I und II werden einer EBUS-TBNA zum Staging der hilaren und mediastinalen Lymphknoten unterzogen.

Alle Patienten werden gemäß der Richtlinie der Society of Thoracic Surgery (STS) einer robotischen (RATS) oder videothorakoskopischen (VATS) Lobektomie sowie einer radikalen Lymphknotendissektion unterzogen. Alle zuvor mit EBUS-TBNA entnommenen Lymphknoten werden mit denen verglichen, die während der Operation entnommen wurden.

Statistische Analyse Beobachtet (Operation) pN- pN+ Vorhergesagter EBUS Negativ TN FN UPSTAGING = (FN+TP)/Patienten insgesamt Positiv FP TP-EMPFINDLICHKEIT ist definiert als das Verhältnis von TP/(TP+FN) Eine Stichprobengröße von 12 Patienten mit erhöhtem Staging wird erreicht 80 % Power, um einen Sensitivitätsunterschied > 38,4 % zu erkennen, unter der Annahme, dass die Sensitivität unter der Nullhypothese 49 % beträgt (Ergebnisse der Metaanalyse von Leong et al., 2018 [22]), und dass die tatsächliche Sensitivität > 88 % beträgt (95,6 % in der Studie von Guarize et al, 2018 [25]) unter Verwendung eines zweiseitigen Binomialtests.

N° Upstaging EBUS Upstaging Chirurgie Sensitivität Leong 2017 Metaanalyse 15 % (6-24 %) n/a 49 % Naur 2017 167 6 % (10/167) 10 % (12/115) 43 % (10/21) Ong 2015 220 8 % (18/220) 27 % (27/100) 36,7 % * Shingyoji 2014 113 6 % (7/113)** 17,6 % (20/113) 35 % (7/20) Fläschchen 2018 75 8 % (6/75) 20 % (15/75) 40 % (6/15)

Unter der Annahme, dass der Anteil der Patienten mit pathologischem pN+ (Upstaging) 24 % beträgt, ist eine Gesamtstichprobe von 50 Patienten erforderlich, um in die Studie aufgenommen zu werden.

Diese Hypothese wird zurückgewiesen, wenn 2 oder mehr FN unter den 12 Patienten mit erhöhtem Stadium beobachtet werden.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

Patientenschutz Der verantwortliche Prüfer stellt sicher, dass diese Studie in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt wird.

Das Protokoll wird von der lokalen Ethikkommission genehmigt.

Probandenidentifikation Jedem in der Studie registrierten Probanden/Patienten wird automatisch eine fortlaufende Identifikationsnummer zugewiesen. Diese Nummer identifiziert den Probanden/Patienten und muss auf allen Fallberichtsformularen angegeben werden.

Einverständniserklärung nach Aufklärung Der Prüfer muss jeden Probanden/Patienten sowohl mündlich als auch schriftlich über die Studie informieren und sicherstellen, dass der Proband umfassend über die Ziele der Studie, Verfahren, potenzielle Risiken, etwaige Unannehmlichkeiten und erwarteten Nutzen informiert ist.

Der Proband/Patient muss damit einverstanden sein, dass seine Daten zur Auswertung dieser Studie und eventueller späterer Übersichten in anonymisierter Form verarbeitet und gespeichert werden und dass seine Daten auch in anonymisierter Form an Dritte übermittelt werden können.

Es muss betont werden, dass die Teilnahme freiwillig ist und dass der Proband das Recht hat, jederzeit unbeschadet von der Studie zurückzutreten.

Ein Arzt muss vor jedem studienbezogenen Verfahren die freiwillige, persönlich unterzeichnete (und datierte) Einverständniserklärung des Probanden einholen.

DATENÜBERTRAGUNG Wir werden die Studie gemäß den Richtlinien für gute klinische Praxis (GCP) des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) durchführen.

Fallberichtsformulare Daten werden wie für studienspezifische Fallberichtsformulare erhoben.

Formulare unterschreiben und einreichen Alle Formulare sollten vom leitenden Prüfarzt oder seinem Beauftragten unterzeichnet werden.

Datenmanagement Die in dieser Studie erhobenen Daten werden an das Data Management Office des European Institute of Oncology gesendet. Das Data Management Center verarbeitet die Daten und generiert Abfragen und Formularanforderungen. Der Statistiker führt die Datenanalyse durch.

Autorisierungsprotokoll Der Principal Investigator (PI) sollte die anderen Mitglieder des Clinical Trial Teams identifizieren, die vom PI beaufsichtigt werden und für die Bereitstellung von Informationen in Fallberichtsformularen (CRF), Anfragen usw. zugelassen sind.

Probanden-/Patientenidentifikationsprotokoll Gemäß GCP haben Probanden/Patienten das Recht auf Vertraulichkeit. Daher sollten in CRFs oder anderen an die Datenverwaltung übermittelten Unterlagen keine Patienten-/Patientennamen verwendet werden. Elemente, die zur Identifizierung eines Probanden/Patienten verwendet werden, umfassen die Initialen des Probanden-/Patientennamens, Geburtsdatum, Registrierungsnummer.

AUFGABEN DER VERWALTUNG Die Vorsitzenden der Studie sind verantwortlich für das Verfassen des Protokolls, die Überprüfung aller Fallberichtsformulare und die Dokumentation ihrer Überprüfung auf Bewertungsformularen, den Inhalt der Berichte und die Veröffentlichung der Studienergebnisse. Sie sind im Allgemeinen auch für die Beantwortung aller klinischen Fragen zur Eignung, Behandlung und Bewertung der Probanden / Patienten verantwortlich.

EIGENTUM DER DATEN UND VERÖFFENTLICHUNGSPOLITIK Das Eigentum der Daten ist das Europäische Institut für Onkologie. Die Hauptergebnisse der klinischen Studie werden in einer von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht. Die endgültige Veröffentlichung wird vom Studienvorsitzenden oder von einem oder mehreren Mitprüfern der Studie verfasst.

Alle Veröffentlichungen, Abstracts oder Präsentationen, einschließlich Daten im Zusammenhang mit der vorliegenden Studie, werden vor der Einreichung dem Vorsitzenden der Studie zur Überprüfung vorgelegt.

Die Studienergebnisse werden nicht veröffentlicht, bevor die Datenreife für den primären Endpunkt der Studie erreicht ist.