임상 N0 비소세포폐암에서 EBUS-TBNA를 이용한 수술 전 림프절 병기 결정

배경 및 근거 FDG(fluorodeoxyglucose)를 사용한 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및 양전자 방출 단층 촬영/CT(PET/CT)와 같은 최신 병기 시스템의 도입으로 작은 말초 폐암의 조기 발견이 증가했습니다[1]. 1기 비소세포 폐암(NSCLC)은 림프절 침범 없이 폐에 국한되며 외과적 절제가 현재 표준 치료법으로 간주됩니다. 근치 림프절 절제술을 동반한 폐엽 절제술은 현재 종양 크기 또는 PET의 대사 특징에 관계없이 초기 단계 폐암에 대한 선택 치료로 간주됩니다. 그러나 새로운 TNM 분류는 최근 매우 작은 폐암이 다른 암보다 덜 공격적일 수 있음을 보여주었고[2], 이환율을 줄이기 위한 덜 공격적인 수술적 접근을 제안합니다.

새로운 TNM 분류(8판)에 따르면, 병리학적 IA기 비소세포폐암의 전체 5년 생존율은 85%였으며, T1a 및 T1c 종양의 경우 각각 80%에서 90% 범위였으며, IB기 종양의 경우 64%였습니다. 2]. 1기 암 환자에서 종양 크기는 여러 연구에서 확인된 바와 같이 결과에 영향을 미치고 생존을 촉진할 수 있습니다[7-12].

여러 연구에서 2.0 cm 이상의 원발성 침윤성 비소세포 폐암이 2.0 cm 이하의 암종보다 림프절 전이 가능성이 2배 더 높다는 사실이 밝혀져 작은 폐암이 림프절 침범이 적다는 점을 강조하고 더 나은 생존을 확인했습니다[11-15 ]. 이를 바탕으로 Ishida et al. 그리고 Konaka et al. 서브센티미터 폐암에서 림프절 침범이 없고 이러한 경우 림프절 절제술을 생략할 수 있는 타당성을 이미 입증했습니다[15,16]. 그러나 Zhoua et al. NSCLC < 1cm의 15%에서 결절 전이를 발견하지만 수술 전 병기 결정의 일부로 PET 스캔을 수행하지 않고 연구에서 II기 및 III기와 같은 더 높은 종양 단계를 포함하는 센티미터 이하 질환이 있는 경우 체계적인 림프절 해부를 권장했습니다. [17]. 2011년 European Journal of Thoracic Surgery에 발표된 파일럿 연구[18]에서 폐 결절 크기가 10 mm 미만인 62명의 환자 중 어떤 환자에서도 결절 침범이 관찰되지 않았으며, 결절이 있는 환자 120명 중 20명(17%)에서 결절 침범이 관찰되지 않았습니다. 크기 11-20mm, 그리고 37개 종양 중 9개(24%)에서 크기 21-30mm(p = 0.0007). 결절 SUV가 2.0 미만인 55명의 모든 환자와 26개의 비고형 병변이 모두 pN0이었습니다(각각 p = 0.0001 및 p = 0.03). 그래서 우리는 결절 침범이 있는 환자와 그렇지 않은 환자를 구별하기 위해 결절 직경에 대해 10mm의 컷오프를 채택하고 피크 SUV로 2.0을 채택했습니다.

이 환자들은 필수적이지 않은 것으로 간주되는 경우 근치적 림프절 절제술을 피할 수 있어 수술 위험, 수술 후 이환율 및 수술 시간을 줄일 수 있습니다. 종양의 크기와 정확한 병기를 확립하기 위한 수술 전 진단 결정은 불필요한 수술을 피하면서 적절한 후보자를 선택하는 데 필수적입니다.

데이터는 양전자 방출 단층 촬영(PET-FDG)이 단일 폐 결절과 림프절 침범을 모두 평가하는 데 있어 CT에 비해 신뢰할 수 있는 도구임을 입증했습니다[3]. 표준 결절 병기는 처음에 PET로 비침습적으로 수행한 다음 PET가 종격동 결절 침범을 시사하는 경우 기관지내 초음파 유도 경기관지 침 흡인(EBUS-TBNA)으로 최소 침습 병기 결정을 수행합니다. 실제로 EBUS-TBNA는 폐암의 림프절 병기 결정에 높은 수율을 보이는 최소 침습적 절차입니다[4]. EBUS-TBNA는 기관주위 림프절 스테이션(레벨 2R, 2L, 4R, 4L), 용골하 림프절(레벨 7), 폐문, 간엽 및 엽 림프절(레벨 10, 11 및 12)에 대한 접근을 허용합니다. 체계적인 검토 및 메타 분석을 포함한 이전 연구, 그리고 최근에는 Yasufuku et al. 비소세포폐암(NSCLC) 환자 관리에 대한 EBUS-TBNA의 주요 영향을 종격동경 검사와 비슷한 진단 수율로 입증했습니다[5,6]. Annema et al. 최근 endosonography의 민감도가 종격동경과 비슷하고(각각 85% vs 79%), 합병증 발생률이 더 낮다(종격동경의 경우 1% vs 6%)는 것을 확인하여 endosonography가 첫 번째 단계가 되어야 한다는 결론을 내렸습니다. 종격동 결절 병기 [19].

PET 및 CT에서 종격동 결절 전이의 증거가 없는 환자의 경우 EBUS-TBNA의 필요성이 덜 명확해집니다. 가장 최근의 American College of Chest Physicians(ACCP) 증거 기반 가이드라인은 PET/CT에서 중심 종양 또는 결절성 폐문 질환(N1)이 있는 환자에게 바늘 기법을 사용한 최소 침습 종격동 병기 결정을 권장합니다. 이것은 이 그룹에서 증가된 N2 질병의 유병률에 근거하지만 이것은 낮은 품질의 근거에 근거한 1C 등급 권장 사항입니다. 말초 종양이 있고 PET/CT에서 종격동 또는 폐문 결절 질환의 증거가 없는 환자의 경우 침습적 병기가 권장되지 않습니다.

N0 질환 환자에서 PET/CT에 의한 잠재 림프절 전이의 유병률이 이전에 보고된 것보다 높은 것으로 나타나 최근 연구에서 17-22%로 높은 수치를 보여 이러한 권장 사항에 대한 우려가 제기되었습니다[20,21]. EBUS-TBNA는 스테이징 정확도를 높이는 매력적인 옵션을 제공할 수 있습니다. 그러나 PET/CT에서 임상적 N0/N1 질병이 있는 환자에서 EBUS-TBNA의 민감도는 불분명하며 주로 후향적 연구에 기반합니다[22,23]. Leong 등이 발표한 유일한 전향적 연구. [24] PET/CT에서 N0/N1 질병 환자의 상당 부분이 N2 질병(20%)을 가지고 있으며 EBUS-TBNA는 이러한 환자의 상당 부분을 식별할 수 있어 PET/CT에 비해 진단 정확도가 향상됨을 입증했습니다. 홀로. 그러나 EBUS-TBNA의 민감도는 종격동 질환이 큰 환자의 과거 데이터와 비교할 때 더 낮게 나타납니다[5,6,26].

시험 목표

가설:

• 선택한 시리즈에서 EBUS의 전체 민감도는 80-90%(88%)로 다양하지만 임상 N0/N1의 경우 40-49%로 떨어집니다.
• 초기 단계 폐암 > 2cm 및 5cm 미만(T1b,c 및 T2a,b N0 PET-) 환자의 약 24%가 N+인 반면, T1a(1cm 이하) NSCLC 중 어느 것도 NSCLC가 아닙니다. N+가 없다는 점을 고려하면 업스테이지입니다[19].

참조 19 pT 크기에서 ALL pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. 시험의 전반적인 설계 및 계획

7.1 연구 설계 임상 I기 및 II기 모든 환자는 폐문 및 종격동 림프절의 병기를 결정하기 위해 EBUS-TBNA를 받게 됩니다.

모든 환자는 흉부외과학회(STS) 지침에 따라 로봇(RATS) 또는 비디오 흉강경(VATS) 폐엽 절제술과 근치 림프절 절제술을 받게 됩니다. 이전에 EBUS-TBNA로 샘플링한 모든 림프절은 수술 중에 수확한 림프절과 비교됩니다.

통계 분석 관찰(수술) pN- pN+ 예측 EBUS 음성 TN FN UPSTAGING = (FN+TP)/총 환자 양성 FP TP 민감도는 TP/(TP+FN) 비율로 정의됩니다. 귀무가설 하의 민감도가 49%이고(Leong et al, 2018[22]의 메타 분석 결과) 실제 민감도가 >88%라고 가정할 때 민감도 >38.4%의 차이를 감지하는 80% 검정력 (Guarize et al, 2018 [25]의 연구에서 95.6%) 양측 이항 테스트를 사용합니다.

N° Upstaging EBUS Upstaging 수술 민감도 Leong 2017 메타 분석 15% (6- 24%) 해당 없음 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8% (18/220) 27%(27/100) 36.7% * 신교지 2014 113 6% (7/113)** 17.6% (20/113) 35% (7/20) Vial 2018 75 8% (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

병리학적 pN+(단계 상승) 환자의 비율이 24%라고 가정하면 총 50명의 환자가 연구에 등록해야 합니다.

이 가설은 12명의 업스테이지 환자 중 2개 이상의 FN이 관찰되면 기각됩니다.

윤리적 고려

환자 보호 담당 조사관은 이 연구가 헬싱키 선언에 따라 수행되도록 할 것입니다.

프로토콜은 지역 윤리 위원회의 승인을 받습니다.

피험자 식별 순차 식별 번호는 시험에 등록된 각 피험자/환자에게 자동으로 부여됩니다. 이 번호는 피험자/환자를 식별하며 모든 사례 보고서 양식에 포함되어야 합니다.

정보에 입각한 동의 조사자는 각 피험자/환자에게 임상시험에 대한 구두 및 서면 정보를 제공해야 하며 피험자가 임상시험의 목적, 절차, 잠재적 위험, 불편함 및 예상되는 이점에 대해 충분히 알고 있는지 확인해야 합니다.

피험자/환자는 자신의 데이터가 이 시험 및 이후의 개요 평가를 위해 익명 형식으로 처리되고 저장되며 자신의 데이터가 제3자에게 익명 형식으로 전송될 수도 있다는 데 동의해야 합니다.

참여는 자발적이며 피험자는 언제든지 편견 없이 임상시험에서 철회할 권리가 있음을 강조해야 합니다.

의사는 모든 임상시험 관련 절차에 앞서 피험자의 자발적이고 개인적으로 서명(날짜 포함)된 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다.

데이터 제출 ICH(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) GCP(Good Clinical Practice) 가이드라인에 따라 시험을 수행합니다.

증례 보고서 양식 데이터는 임상시험 특정 증례 보고서 양식과 같이 수집됩니다.

양식 서명 및 제출 모든 양식은 연구책임자 또는 피지명인이 서명해야 합니다.

데이터 관리 이 시험에서 수집된 데이터는 유럽 종양학 연구소의 데이터 관리 사무소로 전송됩니다. 데이터 관리 센터는 데이터를 처리하고 쿼리 및 양식 요청을 생성합니다. 통계학자가 데이터 분석을 수행합니다.

승인 로그 주임 조사자(PI)는 PI가 감독하고 사례 보고서 양식(CRF), 쿼리 등에 정보를 제공하도록 승인된 임상 시험 팀의 다른 구성원을 식별해야 합니다.

피험자/환자 식별 로그 GCP에 따라 피험자/환자는 기밀을 유지할 권리가 있습니다. 따라서 피험자/환자의 이름은 CRF 또는 데이터 관리로 전송되는 기타 문서에 사용되어서는 안 됩니다. 피험자/환자를 식별하는 데 사용되는 항목에는 피험자/환자 이름의 이니셜, 생년월일, 등록번호가 포함됩니다.

관리 책임 연구 의장은 프로토콜 작성, 모든 증례 보고서 양식 검토, 평가 양식에 대한 검토 문서화, 보고서 내용 및 연구 결과 발표에 대한 책임을 집니다. 그들은 또한 일반적으로 피험자/환자의 적격성, 치료 및 평가에 관한 모든 임상 질문에 답할 책임이 있습니다.

데이터의 재산 및 출판 정책 데이터의 재산은 유럽종양학회(European Institute of Oncology)에 있습니다. 임상 시험의 주요 결과는 동료 검토 과학 저널에 게시됩니다. 최종 간행물은 연구 의장 또는 연구의 한 명 이상의 공동 연구자가 작성합니다.

현재 시험과 관련된 데이터를 포함한 모든 간행물, 초록 또는 프레젠테이션은 제출 전에 연구 의장에게 검토를 위해 제출됩니다.

임상시험 결과는 임상시험의 기본 엔드포인트에 대한 데이터 성숙도에 도달하기 전에는 공개되지 않습니다.