Estadificación ganglionar preoperatoria con EBUS-TBNA en cáncer de pulmón no microcítico clínico N0

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN La introducción de sistemas de estadificación modernos como la tomografía computarizada (TC) y la tomografía por emisión de positrones/TC (PET/TC) con fluorodesoxiglucosa (FDG) ha aumentado la detección de cánceres de pulmón periféricos pequeños en una etapa temprana [1]. Los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I se limitan al pulmón sin afectación de los ganglios linfáticos, y la resección quirúrgica se considera actualmente el enfoque terapéutico estándar. La lobectomía con linfadenectomía radical se considera actualmente el tratamiento de elección para el cáncer de pulmón en estadio temprano, independientemente del tamaño del tumor o de sus características metabólicas en la PET. Sin embargo, la nueva clasificación TNM demostró recientemente que los cánceres de pulmón muy pequeños pueden ser menos agresivos que otros [2], lo que sugiere un abordaje quirúrgico menos agresivo para reducir la morbilidad.

De acuerdo con la nueva clasificación TNM (octava edición), la tasa de supervivencia general a 5 años para el NSCLC en estadio patológico IA fue del 85 %, con un rango de 80 % a 90 % para los tumores T1a y T1c respectivamente, en comparación con el 64 % para los tumores en estadio IB. 2]. Entre los pacientes con cáncer en estadio I, el tamaño del tumor puede afectar el resultado e impulsar la supervivencia, según lo confirmado por diferentes estudios [7-12].

Varios estudios demostraron que los carcinomas de pulmón de células no pequeñas invasivos primarios > 2,0 cm tenían el doble de probabilidades de tener metástasis ganglionares que los carcinomas ≤ 2,0 cm, lo que enfatiza que los cánceres de pulmón pequeños tienen menos afectación de los ganglios linfáticos y confirman una mejor supervivencia [11-15 ]. En base a eso, Ishida et al. y luego Konaka et al. ya han demostrado la ausencia de afectación de los ganglios linfáticos en los cánceres de pulmón subcentimétricos y la viabilidad de omitir la disección de los ganglios linfáticos en esos casos [15,16]. Sin embargo, Zhoua et al. recomendaron una disección ganglionar sistemática en presencia de enfermedad subcentimétrica, encontrando metástasis ganglionares en el 15 % de los NSCLC < 1 cm, pero también incluyendo estadios tumorales más altos como el estadio II y III en su estudio sin realizar una exploración PET como parte de la estadificación preoperatoria [17]. En nuestro estudio piloto [18] publicado en 2011 en el European Journal of Thoracic Surgery, no se observó compromiso ganglionar en ninguno de los 62 pacientes con nódulo pulmonar de menos de 10 mm, en 20 de 120 pacientes (17%) con nódulo tamaño 11-20 mm, y en 9 de 37 tumores (24%) 21-30 mm de tamaño (p = 0,0007). Los 55 pacientes con nódulo SUV < 2,0 y las 26 lesiones no sólidas fueron pN0 (respectivamente, p = 0,0001 y p = 0,03). Por lo tanto, adoptamos puntos de corte de 10 mm para el diámetro del nódulo y 2,0 como SUV máximo para distinguir a los pacientes con compromiso ganglionar de los que no lo tienen.

A estos pacientes se les podría evitar la linfadenectomía radical si no se considerara esencial, reduciendo así los riesgos operatorios, la morbilidad postoperatoria y el tiempo quirúrgico. Una determinación diagnóstica preoperatoria para establecer el tamaño y la correcta estadificación del tumor es obligatoria para una adecuada selección de candidatos, evitando cirugías innecesarias.

Los datos han demostrado que la tomografía por emisión de positrones (PET-FDG) es una herramienta fiable frente a la TC para evaluar tanto los nódulos pulmonares solitarios como la afectación de los ganglios linfáticos [3]. La estadificación estándar de los ganglios se realiza inicialmente de forma no invasiva con PET seguida de una estadificación mínimamente invasiva con aspiración transbronquial con aguja guiada por ultrasonido endobronquial (EBUS-TBNA) cuando la PET sugiere compromiso de los ganglios mediastínicos. De hecho, EBUS-TBNA es un procedimiento mínimamente invasivo con un alto rendimiento para la estadificación de los ganglios linfáticos del cáncer de pulmón [4]. EBUS-TBNA permite el acceso a las estaciones de ganglios linfáticos paratraqueales (niveles 2R, 2L, 4R, 4L), el ganglio linfático subcarinal (nivel 7), los ganglios linfáticos hiliares, interlobares y lobares (niveles 10, 11 y 12). Estudios previos, incluidas revisiones sistemáticas y metanálisis, y más recientemente Yasufuku et al. han demostrado un gran impacto de EBUS-TBNA en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), con un rendimiento diagnóstico comparable a la mediastinoscopia [5,6]. Annema et al. han confirmado recientemente que la sensibilidad de la endosonografía es similar a la de la mediastinoscopia (85% vs 79%, respectivamente), y se asocia con una menor tasa de complicaciones (1% vs 6% para la mediastinoscopia), por lo que concluyen que la endosonografía debe ser el primer paso para la estadificación de los ganglios mediastínicos [19].

En pacientes sin evidencia de metástasis ganglionar mediastinal en PET y CT, la necesidad de EBUS-TBNA se vuelve menos clara. Las guías basadas en evidencia más recientes del American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan la estadificación mediastínica mínimamente invasiva con una técnica de aguja en pacientes con un tumor central o enfermedad hiliar ganglionar (N1) en PET/CT. Esto se basa en el aumento de la prevalencia de la enfermedad N2 en este grupo, pero esta es una recomendación de grado 1C, que se basa en evidencia de baja calidad. En pacientes con tumores periféricos y sin evidencia de enfermedad ganglionar mediastínica o hiliar en PET/CT, no se recomienda la estadificación invasiva.

Se han planteado preocupaciones con respecto a estas recomendaciones dado que la prevalencia de metástasis ganglionares ocultas en pacientes con enfermedad N0 por PET/CT parece ser más alta que la informada previamente, con estudios recientes que muestran valores tan altos como 17-22% [20,21]. EBUS-TBNA puede proporcionar una opción atractiva para aumentar la precisión de la estadificación. Sin embargo, la sensibilidad de EBUS-TBNA en pacientes con enfermedad clínica N0/N1 en PET/TC no está clara y se basa en gran medida en estudios retrospectivos [22,23]. El único estudio prospectivo publicado por Leong et al. [24] demostraron que una proporción significativa de pacientes con enfermedad N0/N1 por PET/CT tenían enfermedad N2 (20 %) y EBUS-TBNA pudo identificar una fracción sustancial de estos pacientes, mejorando así la precisión diagnóstica en comparación con PET/CT solo. Sin embargo, la sensibilidad de EBUS-TBNA parece menor en comparación con los datos históricos de pacientes con enfermedad mediastínica de mayor volumen [5,6,26].

OBJETIVOS DEL ENSAYO

Hipótesis:

• En series seleccionadas, la sensibilidad general de EBUS varía del 80 al 90 % (88 %), pero para N0/N1 clínicos desciende al 40 a 49 %.
• Alrededor del 24 % de los pacientes con cáncer de pulmón en etapa temprana > 2 cm y menos de 5 cm (T1b,c y T2a,b N0 PET-) serían N+, mientras que ninguno de los T1a (menores o iguales a 1 cm) NSCLC sería eclipsado considerando la ausencia de N+ [19].

De referencia 19 pT tamaño TODOS pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. DISEÑO GENERAL Y PLAN DE PRUEBA

7.1 Diseño del estudio A todos los pacientes en estadio clínico I y II se les realizará EBUS-TBNA para la estadificación de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos.

Todos los pacientes se someterán a lobectomía robótica (RATS) o videotoracoscópica (VATS) más disección radical de ganglios linfáticos siguiendo las pautas de la Sociedad de Cirugía Torácica (STS). Todos los ganglios linfáticos muestreados previamente con EBUS-TBNA se compararán con los extraídos durante la cirugía.

Análisis estadístico Observado (Cirugía) pN- pN+ Predicho EBUS Negativo TN FN SUPRESIÓN = (FN+TP)/pacientes totales FP Positiva SENSIBILIDAD TP se define como la proporción de TP/ (TP+FN) Un tamaño de muestra de 12 pacientes sobreestadificados logrará Poder del 80 % para detectar una diferencia de sensibilidad >38,4 % suponiendo que la sensibilidad bajo la hipótesis nula es del 49 % (resultados del metanálisis de Leong et al, 2018 [22]), y que la sensibilidad real es >88 % (95,6 % en el estudio de Guarize et al, 2018 [25]) mediante una prueba binomial de dos caras.

N° Upstaging EBUS Upstaging Surgery Sensibilidad Leong 2017 Metanálisis 15% (6- 24%) n/a 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8% (18/220) 27%(27/100) 36,7% * Shingyoji 2014 113 6% (7/113)** 17,6% (20/113) 35% (7/20) Vial 2018 75 8% (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

Suponiendo que la proporción de pacientes con pN+ patológica (upstaging) es del 24%, será necesaria una muestra total de 50 pacientes para participar en el estudio.

Esta hipótesis se rechazará si se observan 2 o más FN entre los 12 pacientes sobreestadificados.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Protección del paciente El investigador responsable se asegurará de que este estudio se realice de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

El protocolo será aprobado por el Comité de Ética Local.

Identificación del sujeto Se atribuirá automáticamente un número de identificación secuencial a cada sujeto/paciente registrado en el ensayo. Este número identificará al sujeto/paciente y debe incluirse en todos los formularios de informes de casos.

Consentimiento informado El investigador debe proporcionar a cada sujeto/paciente información oral y escrita sobre el ensayo y debe asegurarse de que el sujeto esté completamente informado sobre los objetivos del ensayo, los procedimientos, los riesgos potenciales, las molestias y los beneficios esperados.

El sujeto/paciente debe aceptar que sus datos serán procesados ​​y almacenados de forma anónima para la evaluación de este ensayo y cualquier resumen posterior y que sus datos también pueden transferirse de forma anónima a terceros.

Cabe destacar que la participación es voluntaria y que el sujeto tiene derecho a retirarse del Ensayo en cualquier momento sin perjuicio.

Un médico debe obtener el consentimiento informado voluntario, personalmente firmado (y fechado) del sujeto antes de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.

ENVÍO DE DATOS Llevaremos a cabo el ensayo de acuerdo con las pautas de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH).

Formularios de informes de casos Los datos se recopilarán como para los formularios de informes de casos específicos del ensayo.

Firma y envío de formularios Todos los formularios deben estar firmados por el investigador principal o su designado.

Gestión de datos Los datos recopilados en este ensayo se enviarán a la Oficina de Gestión de Datos del Instituto Europeo de Oncología. El Centro de Gestión de Datos tratará los datos y generará consultas y solicitudes de formularios. El estadístico realizará el análisis de datos.

Registro de autorización El Investigador Principal (PI) debe identificar a los otros miembros del Equipo de Ensayo Clínico que están supervisados ​​por el PI y aprobados para proporcionar información en el formulario de informe de caso (CRF), consultas, etc.

Registro de identificación del sujeto/paciente Según las BPC, los sujetos/pacientes tienen derecho a la confidencialidad. Por lo tanto, no se deben utilizar nombres de sujetos/pacientes en los CRF ni en ninguna otra documentación transmitida a la gestión de datos. Los elementos que se utilizan para identificar a un sujeto/paciente incluyen las iniciales del sujeto/nombre del paciente, la fecha de nacimiento y el número de registro.

RESPONSABILIDADES DE LA ADMINISTRACIÓN Los presidentes del estudio serán responsables de redactar el protocolo, revisar todos los formularios de informe de casos y documentar su revisión en los formularios de evaluación, el contenido de los informes y publicar los resultados del estudio. En general, también serán responsables de responder a todas las preguntas clínicas relacionadas con la elegibilidad, el tratamiento y la evaluación de los sujetos/pacientes.

PROPIEDAD DE LOS DATOS Y POLÍTICA DE PUBLICACIÓN La propiedad de los datos es del Instituto Europeo de Oncología. Los principales resultados del ensayo clínico se publicarán en una revista científica revisada por pares. La publicación final será escrita por el presidente del estudio o por uno o más co-investigadores del estudio.

Todas las publicaciones, resúmenes o presentaciones que incluyan datos relacionados con el presente ensayo se enviarán para su revisión al presidente del estudio antes de la presentación.

Los resultados de los ensayos no se publicarán antes de que se haya alcanzado la madurez de los datos para el criterio de valoración principal del ensayo.