Preoperatiivinen imusolmukkeiden vaiheistus EBUS-TBNA:lla kliinisessä N0 ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä

TAUSTA JA PERUSTELUT Nykyaikaisten määritysjärjestelmien, kuten tietokonetomografian (CT) ja positroniemissiotomografian/CT:n (PET/CT) ja fluorodeoksiglukoosin (FDG) käyttöönotto on lisännyt pienten perifeeristen keuhkosyöpien havaitsemista varhaisessa vaiheessa [1]. Vaiheen I ei-pienisoluiset keuhkosyövät (NSCLC:t) rajoittuvat keuhkoihin ilman imusolmukkeiden osallistumista, ja kirurgista resektiota pidetään tällä hetkellä tavanomaisena hoitomenetelmänä. Lobektomiaa ja radikaalia lymfadenektomiaa pidetään tällä hetkellä ensisijaisena hoitona varhaisen vaiheen keuhkosyövässä riippumatta kasvaimen koosta tai sen metabolisista ominaisuuksista PET:ssä. Uusi TNM-luokitus osoitti kuitenkin äskettäin, että hyvin pienet keuhkosyövät voivat olla vähemmän aggressiivisia kuin muut [2], mikä viittaa vähemmän aggressiiviseen kirurgiseen lähestymistapaan sairastuvuuden vähentämiseksi.

Uuden TNM-luokituksen (8. painos) mukaan 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaste patologisen vaiheen IA NSCLC:ssä oli 85 %, joka vaihteli 80 %:sta 90 %:iin T1a- ja T1c-kasvaimissa, verrattuna 64 %:iin vaiheen IB kasvaimissa. 2]. Vaiheen I syöpäpotilailla kasvaimen koko voi vaikuttaa lopputulokseen ja edistää eloonjäämistä, kuten eri tutkimukset ovat vahvistaneet [7-12].

Useat tutkimukset osoittivat, että primaarisilla invasiivisilla ei-pienisoluisilla keuhkokarsinoomilla, joiden pituus on yli 2,0 cm, oli kaksi kertaa todennäköisemmin solmukohtaisia ​​etäpesäkkeitä kuin ≤ 2,0 cm:n karsinoomilla, mikä korosti, että pienissä keuhkosyövissä oli vähemmän imusolmukkeiden osallistumista, ja vahvisti paremman eloonjäämisen [11-15 ]. Sen perusteella Ishida et ai. ja sitten Konaka et ai. ovat jo osoittaneet imusolmukkeiden puuttumisen alle senttimetrin keuhkosyövissä ja mahdollisuuden jättää pois imusolmukkeiden dissektio näissä tapauksissa [15,16]. Kuitenkin Zhoua et ai. suositellaan systemaattista solmuleikkausta alle senttimetrin taudin esiintyessä, solmumetastaasien löytäminen 15 %:ssa NSCLC:stä < 1 cm, mutta myös korkeammat kasvainvaiheet, kuten vaiheet II ja III, sisällyttäminen tutkimukseen ilman PET-skannausta osana leikkausta edeltävää vaihetta. [17]. Pilottitutkimuksessamme [18], joka julkaistiin vuonna 2011 European Journal of Thoracic Surgeryssa, ei havaittu minkäänlaista solmuvauriota yhdelläkään niistä 62 potilaasta, joiden keuhkokyhmyn koko oli alle 10 mm, 20:llä 120 potilaasta (17 %), joilla oli kyhmy. kooltaan 11-20 mm ja 9:ssä 37:stä kasvaimesta (24 %) kooltaan 21-30 mm (p = 0,0007). Kaikki 55 potilasta, joiden kyhmy SUV < 2,0, ja kaikki 26 ei-kiinteää vauriota olivat pN0 (vastaavasti p = 0,0001 ja p = 0,03). Joten otimme käyttöön 10 mm:n raja-arvot kyhmyjen halkaisijalle ja 2,0:n huippu-maastoautoksi erottaaksemme potilaat, joilla on kyhmysairaus, niistä, joilla ei ole.

Nämä potilaat voitaisiin säästää radikaalilta imusolmukkeiden dissektiolta, jos sitä ei pidetä välttämättömänä, mikä vähentää operatiivisia riskejä, leikkauksen jälkeistä sairastuvuutta ja leikkausaikaa. Preoperatiivinen diagnostinen määritys kasvaimen koon ja oikean vaiheen määrittämiseksi on pakollinen ehdokkaiden asianmukaisen valinnan kannalta, jotta vältetään tarpeettomat leikkaukset.

Tiedot ovat osoittaneet, että positroniemissiotomografia (PET-FDG) on luotettava työkalu CT:hen verrattuna sekä yksittäisten keuhkokyhmyjen että imusolmukkeiden osallistumisen arvioinnissa [3]. Normaali solmukohtamääritys suoritetaan aluksi ei-invasiivisesti PET:llä, jota seuraa minimaalisesti invasiivinen vaiheistus endobronkiaalisella ultraääniohjatulla transbronkiaalisella neulaaspiraatiolla (EBUS-TBNA), kun PET viittaa välikarsinasolmukkeen osallistumiseen. Itse asiassa EBUS-TBNA on minimaalisesti invasiivinen toimenpide, jolla on korkea tuotto keuhkosyövän imusolmukkeiden stagingin [4]. EBUS-TBNA mahdollistaa pääsyn paratrakeaalisiin imusolmukkeisiin (tasot 2R, 2L, 4R, 4L), subkarinaalisiin imusolmukkeisiin (taso 7), hilar-, interlobar- ja lobaariimusolmukkeisiin (tasot 10, 11 ja 12). Aiemmat tutkimukset, mukaan lukien systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit, ja viime aikoina Yasufuku et al. ovat osoittaneet EBUS-TBNA:n merkittävän vaikutuksen ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavien potilaiden hoitoon, ja diagnostinen tulos on verrattavissa mediastinoskopiaan [5,6]. Annema et ai. ovat äskettäin vahvistaneet, että endosonografian herkkyys on samanlainen kuin mediastinoskopian herkkyys (85 % vs. 79 %, vastaavasti) ja siihen liittyy pienempi komplikaatioiden määrä (1 % vs. 6 % mediastinoskopiassa), joten pääteltiin, että endosonografian tulisi olla ensimmäinen askel välikarsinasolmukkeen staging [19].

Potilailla, joilla ei ole näyttöä välikarsinasolmukkeen etäpesäkkeistä PET:ssä ja CT:ssä, EBUS-TBNA:n tarve tulee epäselväksi. Viimeisimmät American College of Chest Physiciansin (ACCP) näyttöön perustuvat ohjeet suosittelevat minimaalisesti invasiivista välikarsinavaihetta neulatekniikalla potilaille, joilla on keskuskasvain tai solmun hilar-sairaus (N1) PET/CT:ssä. Tämä perustuu N2-taudin lisääntyneeseen esiintyvyyteen tässä ryhmässä, mutta tämä on luokan 1C suositus, joka perustuu heikkolaatuiseen näyttöön. Invasiivista vaihetta ei suositella potilaille, joilla on perifeerisiä kasvaimia ja joilla ei ole merkkejä välikarsina- tai hilarsolmukkeen sairaudesta PET/CT:ssä.

Näistä suosituksista on herättänyt huolta, koska okkulttisten solmukkeiden etäpesäkkeiden esiintyvyys potilailla, joilla on NO-sairaus PET/CT:llä, näyttää olevan korkeampi kuin aiemmin raportoitu, ja viimeaikaiset tutkimukset osoittavat jopa 17-22 % [20,21]. EBUS-TBNA voi tarjota houkuttelevan vaihtoehdon vaiheistuksen tarkkuuden lisäämiseen. EBUS-TBNA:n herkkyys potilailla, joilla on kliininen N0/N1-sairaus PET/CT:ssä, on kuitenkin epäselvä ja perustuu suurelta osin retrospektiivisiin tutkimuksiin [22,23]. Ainoa tulevaisuudentutkimus, jonka ovat julkaisseet Leong et al. [24] osoittivat, että merkittävällä osalla potilaista, joilla oli PET/CT:llä N0/N1-sairaus, oli N2-sairaus (20 %) ja EBUS-TBNA kykeni tunnistamaan huomattavan osan näistä potilaista, mikä paransi diagnostista tarkkuutta verrattuna PET/CT:hen. yksin. EBUS-TBNA:n herkkyys näyttää kuitenkin alhaisemmalta verrattuna historiallisiin tietoihin potilailta, joilla on suurempi välikarsinatulehdus [5,6,26].

KOKEILUJEN TAVOITTEET

Hypoteesit:

• Valituissa sarjoissa EBUS:n kokonaisherkkyys vaihtelee välillä 80-90 % (88 %), mutta kliinisen N0/N1:n kohdalla se laskee 40-49 %:iin.
• Noin 24 % potilaista, joilla on varhaisen vaiheen keuhkosyöpä > 2 cm ja alle 5 cm (T1b,c ja T2a,b N0 PET-), olisi N+ , kun taas mikään T1a (alle tai yhtä suuri kuin 1 cm) NSCLC ei olisi korotettu ottaen huomioon N+:n puuttuminen [19].

Vertailusta 19 pT koko KAIKKI pN+ <10 mm 62 0 ( 0 %) 11-20 mm 120 20 (17 %) > 20 mm 37 9 (24 %)

7. YLEINEN SUUNNITTELU JA KOKEILUSUUNNITELMA

7.1 Tutkimuksen suunnittelu Kaikille potilaille, joilla on kliininen vaihe I ja II, suoritetaan EBUS-TBNA hilar- ja välikarsinaimusolmukkeiden määrittämiseksi.

Kaikille potilaille tehdään robotti (RATS) tai videothorakoskooppinen (VATS) lobektomia sekä radikaali imusolmukkeiden dissektio Society of Thoracic Surgery (STS) -ohjeiden mukaisesti. Kaikkia imusolmukkeita, joista on aiemmin otettu näyte EBUS-TBNA:lla, verrataan leikkauksen aikana kerättyihin imusolmukkeisiin.

Tilastollinen analyysi Havaittu (leikkaus) pN- pN+ Ennustettu EBUS Negatiivinen TN FN PÄIVITYS = (FN+TP)/potilaiden kokonaismäärä Positiivinen FP TP HERKKYYS määritellään suhteeksi TP/ (TP+FN). 80 %:n kyky havaita herkkyysero >38,4 % olettaen, että nollahypoteesin mukainen herkkyys on 49 % (Leong et al., 2018 [22] meta-analyysin tulokset) ja että todellinen herkkyys on >88 % (95,6 % Guarizen et al. tutkimuksessa, 2018 [25]) kaksipuolisella binomitestillä.

Nro Upstaging EBUS Upstaging Surgery Sensitivity Leong 2017 Meta-analyysi 15 % (6-24 %) n/a 49 % Naur 2017 167 6 % (10/167) 10 % (12/115) 43 % (10/21) Ong 2015 220 8 % (18/220) 27 % (27/100) 36,7 % * Shingyoji 2014 113 6 % (7/113)** 17,6 % (20/113) 35 % (7/20) Injektiopullo 2018 75 (6/75) 20 % (15/75) 40 % (6/15)

Olettaen, että potilaiden, joilla on patologinen pN+ (upstaging), osuus on 24 %, tutkimukseen on otettava mukaan 50 potilaan kokonaisotos.

Tämä hypoteesi hylätään, jos 12 potilaan joukossa havaitaan 2 tai useampi FN.

EETTISET NÄKÖKOHDAT

Potilaan suojelu Vastuullinen tutkija varmistaa, että tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksen mukaisesti.

Paikallinen eettinen toimikunta hyväksyy pöytäkirjan.

Kohteen tunnistaminen Jokaiselle tutkimukseen rekisteröidylle koehenkilölle/potilaalle annetaan automaattisesti järjestysnumero. Tämä numero tunnistaa kohteen/potilaan, ja se on sisällytettävä kaikkiin tapausraporttilomakkeisiin.

Tietoinen suostumus Tutkijan on annettava kullekin tutkittavalle/potilaalle sekä suullista että kirjallista tietoa tutkimuksesta ja varmistettava, että tutkittava on täysin tietoinen tutkimuksen tavoitteista, menettelyistä, mahdollisista riskeistä, kaikista epämukavista tunteista ja odotetuista hyödyistä.

Tutkittavan/potilaan tulee suostua siihen, että hänen tietojaan käsitellään ja säilytetään nimettömässä muodossa tämän tutkimuksen ja mahdollisten myöhempien katsausten arvioimiseksi ja että hänen tietojaan voidaan siirtää myös anonyymisti kolmansille osapuolille.

On korostettava, että osallistuminen on vapaaehtoista ja että tutkittavalla on oikeus vetäytyä oikeudenkäynnistä milloin tahansa ilman rajoituksia.

Lääkärin on hankittava koehenkilön vapaaehtoinen, henkilökohtaisesti allekirjoitettu (ja päivätty) tietoinen suostumus ennen mitä tahansa tutkimukseen liittyvää menettelyä.

TIETOJEN TOIMITTAMINEN Suoritamme kokeen Kansainvälisen ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden teknisten vaatimusten harmonisointineuvoston (ICH) hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden mukaisesti.

Tapausraporttilomakkeet Tietoja kerätään kuten tutkimuskohtaisia ​​tapausraporttilomakkeita varten.

Lomakkeiden allekirjoittaminen ja lähettäminen Kaikki lomakkeet tulee allekirjoittaa päätutkijan tai valtuutetun henkilön toimesta.

Tiedonhallinta Tässä kokeessa kerätyt tiedot lähetetään Euroopan Onkologian Instituutin tietohallintotoimistoon. Tietohallintokeskus käsittelee tiedot ja tuottaa kyselyitä ja lomakepyyntöjä. Tilastomies suorittaa tietojen analysoinnin.

Valtuutusloki Päätutkijan (PI) tulee tunnistaa muut kliinisen tutkimusryhmän jäsenet, joita PI valvoo ja jotka on hyväksytty antamaan tietoja tapausraporttilomakkeessa (CRF), kyselyissä jne.

Potilaiden/potilaiden tunnisteloki GCP:n mukaan tutkittavilla/potilailla on oikeus luottamukselliseen käsittelyyn. Siksi CRF:issä tai missään muussa tiedonhallintoon välitetyssä dokumentaatiossa ei saa käyttää tutkittavien/potilaiden nimiä. Kohteen/potilaan tunnistamiseen käytetyt kohteet sisältävät koehenkilön/potilaan nimen alkukirjaimet, syntymäajan, rekisteröintinumeron.

HALLINNON VASTUU Tutkimuksen johtajat vastaavat pöytäkirjan kirjoittamisesta, kaikkien tapausraporttilomakkeiden läpikäymisestä ja arviointilomakkeiden dokumentoinnista, raporttien sisällöstä sekä tutkimustulosten julkaisemisesta. He ovat myös yleensä vastuussa vastaamisesta kaikkiin tutkittavien/potilaiden kelpoisuutta, hoitoa ja arviointia koskeviin kliinisiin kysymyksiin.

TIETOJEN OMAISUUS JA JULKAISUTOIMINTA Tietojen omistusoikeus on European Institute of Oncology. Kliinisen tutkimuksen tärkeimmät tulokset julkaistaan ​​vertaisarvioidussa tieteellisessä lehdessä. Lopullisen julkaisun kirjoittaa tutkimuksen puheenjohtaja tai yksi tai useampi tutkimuksen avustaja.

Kaikki julkaisut, tiivistelmät tai esitykset, mukaan lukien tähän tutkimukseen liittyvät tiedot, toimitetaan tutkimuksen johtajalle tarkistettavaksi ennen toimittamista.

Kokeilutuloksia ei julkaista ennen kuin kokeen ensisijaisen päätepisteen data on kypsä.