Preoperativ lymfeknutestadium med EBUS-TBNA ved klinisk N0 ikke-småcellet lungekreft

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE Innføringen av moderne stadiesystemer som computertomografi (CT) og positronemisjonstomografi/CT (PET/CT) med fluordeoksyglukose (FDG) har økt påvisningen av små perifere lungekreftformer på et tidlig stadium [1]. Stage I ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er begrenset til lungen uten lymfeknuteinvolvering, og kirurgisk reseksjon anses for tiden som standard terapeutisk tilnærming. Lobektomi med radikal lymfadenektomi regnes for tiden som den foretrukne behandlingen for lungekreft i tidlig stadium, uavhengig av tumorstørrelse eller dens metabolske egenskaper på PET. Imidlertid viste den nye TNM-klassifiseringen nylig at svært små lungekreftformer kan være mindre aggressive enn andre [2], noe som tyder på en mindre aggressiv kirurgisk tilnærming for å redusere sykelighet.

I følge den nye TNM-klassifiseringen (8. utgave) var den totale 5-års overlevelsesraten for patologisk stadium IA NSCLC 85 %, varierende fra 80 % til 90 % for henholdsvis T1a og T1c svulster, sammenlignet med 64 % for stadium IB svulster [ 2]. Blant pasienter med stadium I kreft kan tumorstørrelsen påvirke resultatet og drive overlevelse, som bekreftet av forskjellige studier [7-12].

Flere studier viste at primære invasive ikke-småcellede lungekarsinomer > 2,0 cm hadde dobbelt så stor sannsynlighet for å ha nodale metastaser som karsinomer ≤ 2,0 cm, og understreket at små lungekreftformer hadde mindre lymfeknuteinvolvering, og bekreftet en bedre overlevelse [11-15 ]. Basert på det, Ishida et al. og deretter Konaka et al. har allerede vist fravær av lymfeknuteinvolvering i subcentimeter lungekreft og muligheten for å utelate lymfeknutedisseksjon i disse tilfellene [15,16]. Imidlertid, Zhoua et al. anbefalt systematisk nodal disseksjon i nærvær av subcentimeter sykdom, finne nodale metastaser i 15 % av NSCLC < 1 cm, men også inkludere høyere tumorstadier som stadium II og III i studien uten å utføre PET-skanning som en del av preoperativ stadie [17]. I vår pilotstudie [18] publisert i 2011 i European Journal of Thoracic Surgery, ble det ikke observert nodal involvering hos noen av de 62 pasientene med pulmonal nodulestørrelse mindre enn 10 mm, hos 20 av 120 pasienter (17%) med nodule størrelse 11-20 mm, og i 9 av 37 svulster (24%) 21-30 mm i størrelse (p = 0,0007). Alle 55 pasienter med nodule SUV < 2,0 og alle 26 ikke-faste lesjoner var pN0 (henholdsvis p = 0,0001 og p = 0,03). Så vi tok i bruk cut-offs på 10 mm for knutediameter og 2,0 som topp SUV for å skille pasienter med knutepunktinvolvering fra de uten.

Disse pasientene kan bli spart for radikal lymfeknutedisseksjon hvis det ikke anses som nødvendig, og dermed redusere operativ risiko, postoperativ sykelighet og operasjonstid. En preoperativ diagnostisk bestemmelse for å fastslå størrelsen og korrekt stadieinndeling av svulsten er obligatorisk for passende valg av kandidater, for å unngå unødvendig kirurgi.

Data har vist at positronemisjonstomografi (PET-FDG) er et pålitelig verktøy versus CT for å evaluere både enslige lungeknuter og lymfeknuteinvolvering [3]. Standard nodal staging utføres initialt non-invasivt med PET etterfulgt av minimalt invasiv staging med endobronkial ultralydveiledet transbronkial nålespirasjon (EBUS-TBNA) når PET tyder på mediastinal nodal involvering. Faktisk er EBUS-TBNA en minimalt invasiv prosedyre med et høyt utbytte for lymfeknutestadium av lungekreft [4]. EBUS-TBNA gir tilgang til paratracheale lymfeknutestasjoner (nivå 2R, 2L, 4R, 4L), den subkarinale lymfeknuten (nivå 7), hilar, interlobare og lobar lymfeknuter (nivå 10, 11 og 12). Tidligere studier, inkludert systematiske oversikter og metaanalyser, og mer nylig Yasufuku et al. har vist en stor innvirkning av EBUS-TBNA på behandling av pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), med et diagnostisk utbytte som kan sammenlignes med mediastinoskopi [5,6]. Annema et al. har nylig bekreftet at sensitiviteten til endosonografi er lik den for mediastinoskopi (henholdsvis 85 % vs 79 %) og assosiert med en lavere komplikasjonsrate (1 % vs 6 % for mediastinoskopi), så konkluderer med at endosonografi bør være det første trinnet for mediastinal nodal staging [19].

Hos pasienter uten tegn på mediastinal nodal metastase på PET og CT, blir behovet for EBUS-TBNA mindre klart. De nyeste evidensbaserte retningslinjene fra American College of Chest Physicians (ACCP) anbefaler minimalt invasiv mediastinal stadieinndeling med nåleteknikk hos pasienter med en sentral svulst eller nodal hilarsykdom (N1) på PET/CT. Dette er basert på økt forekomst av N2-sykdom i denne gruppen, men dette er en grad 1C-anbefaling, som er basert på bevis av lav kvalitet. Hos pasienter med perifere svulster og ingen tegn på mediastinal eller hilar nodal sykdom på PET/CT, anbefales ikke invasiv stadieinndeling.

Bekymringer har vært reist angående disse anbefalingene gitt at prevalensen av okkult nodal metastase hos pasienter med N0-sykdom ved PET/CT ser ut til å være høyere enn tidligere rapportert, med nyere studier som viser verdier så høye som 17-22 % [20,21]. EBUS-TBNA kan være et attraktivt alternativ for å øke iscenesettelsesnøyaktigheten. Imidlertid er sensitiviteten til EBUS-TBNA hos pasienter med klinisk N0/N1-sykdom på PET/CT uklar og i stor grad basert på retrospektive studier [22,23]. Den eneste prospektive studien publisert av Leong et al. [24] viste at en betydelig andel av pasienter med N0/N1-sykdom ved PET/CT hadde N2-sykdom (20%) og EBUS-TBNA var i stand til å identifisere en betydelig del av disse pasientene, og dermed forbedret diagnostisk nøyaktighet sammenlignet med PET/CT alene. Sensitiviteten til EBUS-TBNA ser imidlertid ut til å være lavere sammenlignet med historiske data fra pasienter med større volum av mediastinumsykdom [5,6,26].

PRØVEMÅL

Hypoteser:

• I utvalgte serier varierer den generelle sensitiviteten til EBUS fra 80-90 % (88 %), men for klinisk N0/N1 faller den til 40-49 %.
• Omtrent 24 % av pasientene med tidlig stadium av lungekreft > 2 cm og mindre enn 5 cm (T1b,c og T2a,b N0 PET-) ville være N+, mens ingen av T1a (mindre eller lik enn 1 cm) NSCLC ville være opp i nivå med tanke på fraværet av N+ [19].

Fra referanse 19 pT størrelse ALL pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. OVERORDNET DESIGN OG PRØVEPLAN

7.1 Design av studien Alle pasienters kliniske stadium I og II vil bli gjennomgått EBUS-TBNA for iscenesettelse av hilar og mediastinale lymfeknuter.

Alle pasienter vil gjennomgå robotisk (RATS) eller videotorakoskopisk (VATS) lobektomi pluss radikal lymfeknutedisseksjon i henhold til retningslinjene fra Society of Thoracic Surgery (STS). Alle lymfeknuter som tidligere er tatt prøver med EBUS-TBNA vil bli sammenlignet med de som ble høstet under operasjonen.

Statistisk analyse Observert (kirurgi) pN- pN+ Forutsagt EBUS Negativ TN FN UPSTAGING = (FN+TP)/totalt pasienter Positiv FP TP SENSITIVITET er definert som rasjonen av TP/ (TP+FN) En prøvestørrelse på 12 pasienter i trinn vil oppnå 80 % kraft til å oppdage en sensitivitetsforskjell >38,4 % forutsatt at sensitiviteten under nullhypotesen er 49 % (resultater av metaanalysen av Leong et al, 2018 [22]), og at den faktiske sensitiviteten er >88 % (95,6 % i studien til Guarize et al, 2018 [25]) ved bruk av en tosidig binomial test.

N° Upstaging EBUS Upstaging Surgery Sensitivity Leong 2017 Metaanalyse 15 % (6- 24 %) n/a 49 % Naur 2017 167 6 % (10/167) 10 %(12/115) 43 % (10/21) Ong 2015 220 8 % (18/220) 27 % (27/100) 36,7 % * Shingyoji 2014 113 6 % (7/113)** 17,6 % (20/113) 35 % (7/20) Hetteglass 2018 75 (6/75) 20 % (15/75) 40 % (6/15)

Forutsatt at andelen pasienter med patologisk pN+ (upstaging) er 24 %, vil et totalutvalg på 50 pasienter være nødvendig for å bli registrert i studien.

Denne hypotesen vil bli forkastet hvis 2 eller flere FN observeres blant de 12 pasientene som er i oppstadiet.

ETISKE VURDERINGER

Pasientbeskyttelse Ansvarlig etterforsker vil sørge for at denne studien utføres i samsvar med Helsinki-erklæringen.

Protokollen skal godkjennes av den lokale etiske komité.

Emneidentifikasjon Et sekvensielt identifikasjonsnummer vil automatisk bli tildelt hver forsøksperson/pasient som er registrert i forsøket. Dette nummeret vil identifisere emnet/pasienten og må inkluderes på alle saksrapportskjemaer.

Informert samtykke Etterforskeren må gi til hver enkelt pasient/pasient både muntlig og skriftlig informasjon om forsøket og skal sikre at forsøkspersonen er fullstendig informert om målene for forsøket, prosedyrer, potensielle risikoer, eventuelle ubehag og forventede fordeler.

Forsøkspersonen/pasienten må godta at hans/hennes data vil bli behandlet og lagret i en anonym form for evaluering av denne utprøvingen og eventuelle senere oversikter, og at hans/hennes data også kan overføres i anonym form til tredjeparter.

Det må understrekes at deltakelse er frivillig og at forsøkspersonen har rett til å trekke seg fra rettssaken når som helst uten fordommer.

En lege må innhente forsøkspersonens frivillige, personlig signerte (og daterte) informerte samtykke før enhver prøverelatert prosedyre.

INNLEGG AV DATA Vi vil gjennomføre forsøket i henhold til retningslinjer fra International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Good Clinical Practice (GCP).

Saksrapportskjemaer Data vil bli samlet inn som for prøvespesifikke saksrapportskjemaer.

Signering og innsending av skjemaer Alle skjemaer skal signeres av hovedetterforskeren eller utpekt.

Databehandling Data som samles inn i denne utprøvingen vil bli sendt til Data Management Office ved European Institute of Oncology. Databehandlingssenteret vil behandle dataene og generere forespørsler og skjemaforespørsler. Statistikeren vil utføre dataanalysen.

Autorisasjonslogg Hovedetterforskeren (PI) bør identifisere de andre medlemmene av det kliniske forsøksteamet som er overvåket av PI og godkjent for å gi informasjon i saksrapportskjema (CRF), forespørsler osv.

Emne-/pasientidentifikasjonslogg I henhold til GCP har forsøkspersoner/pasienter rett til konfidensialitet. Derfor skal ingen emne/pasientnavn brukes i CRF-er eller annen dokumentasjon som sendes til dataadministrasjonen. Elementer som brukes til å identifisere et forsøksperson/pasient inkluderer initialer på forsøkspersonen/pasientens navn, fødselsdato, registreringsnummer.

ADMINISTRASJONSANSVAR Studielederen vil være ansvarlig for å skrive protokollen, gjennomgå alle saksrapportskjemaer og dokumentere deres gjennomgang på evalueringsskjemaer, innholdet i rapportene og for å publisere studieresultatene. De vil også generelt være ansvarlige for å svare på alle kliniske spørsmål som gjelder valgbarhet, behandling og evaluering av forsøkspersonene/pasientene.

EIENDOM TIL DATA OG PUBLIKASJONSPOLITIK Eiendommen til data tilhører European Institute of Oncology. Hovedresultatene av den kliniske studien vil bli publisert i et fagfellevurdert vitenskapelig tidsskrift. Den endelige publikasjonen vil bli skrevet av studielederen eller av en eller flere medundersøkere av studien.

Alle publikasjoner, sammendrag eller presentasjoner, inkludert data relatert til denne prøven, vil bli sendt inn for gjennomgang til lederen av studien før innsending.

Prøveresultater vil ikke bli offentliggjort før datamodenhet er nådd for det primære endepunktet for studien.