Stadification préopératoire des ganglions lymphatiques avec EBUS-TBNA dans le cancer du poumon non à petites cellules clinique N0

CONTEXTE ET JUSTIFICATION L'introduction de systèmes de stadification modernes tels que la tomodensitométrie (TDM) et la tomographie par émission de positrons/TDM (TEP/TDM) avec du fluorodésoxyglucose (FDG) a augmenté la détection des petits cancers pulmonaires périphériques à un stade précoce [1]. Les cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stade I sont confinés au poumon sans atteinte des ganglions lymphatiques, et la résection chirurgicale est actuellement considérée comme l'approche thérapeutique standard. La lobectomie avec lymphadénectomie radicale est actuellement considérée comme le traitement de choix du cancer du poumon à un stade précoce, quelle que soit la taille de la tumeur ou ses caractéristiques métaboliques à la TEP. Cependant, la nouvelle classification TNM a récemment démontré que de très petits cancers du poumon peuvent être moins agressifs que d'autres [2], suggérant une approche chirurgicale moins agressive pour réduire la morbidité.

Selon la nouvelle classification TNM (8e édition), le taux de survie global à 5 ​​ans pour le CBNPC pathologique de stade IA était de 85 %, allant de 80 % à 90 % pour les tumeurs T1a et T1c respectivement, contre 64 % pour les tumeurs de stade IB [ 2]. Chez les patients atteints d'un cancer de stade I, la taille de la tumeur peut affecter les résultats et déterminer la survie, comme l'ont confirmé différentes études [7-12].

Plusieurs études ont démontré que les carcinomes pulmonaires non à petites cellules primitifs invasifs > 2,0 cm étaient deux fois plus susceptibles d'avoir des métastases ganglionnaires que les carcinomes ≤ 2,0 cm, soulignant que les petits cancers pulmonaires avaient moins d'envahissement ganglionnaire, et confirmant une meilleure survie [11-15 ]. Sur cette base, Ishida et al. puis Konaka et al. ont déjà démontré l'absence d'atteinte ganglionnaire dans les cancers pulmonaires subcentimétriques et la faisabilité d'omettre le curage ganglionnaire dans ces cas [15,16]. Cependant, Zhoua et al. recommandé une dissection ganglionnaire systématique en présence d'une maladie subcentimétrique, trouvant des métastases ganglionnaires dans 15 % des CBNPC < 1 cm, mais incluant également des stades tumoraux plus élevés tels que les stades II et III dans leur étude sans effectuer de TEP dans le cadre de la stadification préopératoire [17]. Dans notre étude pilote [18] publiée en 2011 dans le European Journal of Thoracic Surgery, aucune atteinte ganglionnaire n'a été observée chez aucun des 62 patients présentant un nodule pulmonaire de taille inférieure à 10 mm, chez 20 patients sur 120 (17 %) présentant un nodule taille 11-20 mm, et dans 9 tumeurs sur 37 (24%) 21-30 mm (p = 0,0007). Les 55 patients avec SUV nodulaire < 2,0 et les 26 lésions non solides étaient tous pN0 (respectivement, p = 0,0001 et p = 0,03). Nous avons donc adopté des seuils de 10 mm pour le diamètre des nodules et de 2,0 comme SUV maximal pour distinguer les patients présentant une atteinte ganglionnaire de ceux qui n'en ont pas.

Ces patients pourraient être épargnés par un curage ganglionnaire radical s'il n'était pas jugé indispensable, réduisant ainsi les risques opératoires, la morbidité postopératoire et la durée de la chirurgie. Une détermination diagnostique préopératoire pour établir la taille et le stade correct de la tumeur est obligatoire pour une sélection appropriée des candidats, en évitant une intervention chirurgicale inutile.

Les données ont démontré que la tomographie par émission de positrons (TEP-FDG) est un outil fiable par rapport à la TDM pour évaluer à la fois les nodules pulmonaires solitaires et l'envahissement ganglionnaire [3]. La stadification ganglionnaire standard est initialement réalisée de manière non invasive avec la TEP, suivie d'une stadification mini-invasive avec aspiration à l'aiguille transbronchique guidée par échographie endobronchique (EBUS-TBNA) lorsque la TEP est évocatrice d'une atteinte ganglionnaire médiastinale. En fait, EBUS-TBNA est une procédure peu invasive avec un rendement élevé pour la stadification ganglionnaire du cancer du poumon [4]. EBUS-TBNA permet d'accéder aux stations ganglionnaires paratrachéales (niveaux 2R, 2L, 4R, 4L), aux ganglions lymphatiques sous-carinaux (niveau 7), aux ganglions lymphatiques hilaires, interlobaires et lobaires (niveaux 10, 11 et 12). Des études antérieures, y compris des revues systématiques et des méta-analyses, et plus récemment Yasufuku et al. ont démontré un impact majeur de l'EBUS-TBNA sur la prise en charge des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), avec un rendement diagnostique comparable à la médiastinoscopie [5,6]. Annema et al. ont récemment confirmé que la sensibilité de l'endosonographie est similaire à celle de la médiastinoscopie (85 % contre 79 %, respectivement), et associée à un taux de complications plus faible (1 % contre 6 % pour la médiastinoscopie), concluant ainsi que l'endosonographie devrait être la première étape pour la stadification ganglionnaire médiastinale [19].

Chez les patients sans preuve de métastases ganglionnaires médiastinales à la TEP et à la TDM, la nécessité d'EBUS-TBNA devient moins claire. Les directives fondées sur des données probantes les plus récentes de l'American College of Chest Physicians (ACCP) recommandent une stadification médiastinale mini-invasive avec une technique à l'aiguille chez les patients atteints d'une tumeur centrale ou d'une maladie hilaire nodale (N1) en TEP/TDM. Ceci est basé sur la prévalence accrue de la maladie N2 dans ce groupe, mais il s'agit d'une recommandation de grade 1C, basée sur des preuves de faible qualité. Chez les patients présentant des tumeurs périphériques et aucun signe de maladie nodale médiastinale ou hilaire à la TEP/TDM, la stadification invasive n'est pas recommandée.

Des inquiétudes ont été soulevées concernant ces recommandations étant donné que la prévalence des métastases ganglionnaires occultes chez les patients atteints de la maladie N0 par TEP/TDM semble être plus élevée que précédemment rapportée, avec des études récentes montrant des valeurs aussi élevées que 17-22 % [20,21]. EBUS-TBNA peut fournir une option intéressante pour augmenter la précision de la mise en scène. Cependant, la sensibilité de l'EBUS-TBNA chez les patients atteints d'une maladie clinique N0/N1 à la TEP/TDM n'est pas claire et repose en grande partie sur des études rétrospectives [22,23]. La seule étude prospective publiée par Leong et al. [24] ont démontré qu'une proportion significative de patients atteints d'une maladie N0/N1 par TEP/TDM avaient une maladie N2 (20 %) et l'EBUS-TBNA était capable d'identifier une fraction substantielle de ces patients, améliorant ainsi la précision du diagnostic par rapport à la TEP/TDM. seul. La sensibilité de l'EBUS-TBNA apparaît cependant plus faible par rapport aux données historiques des patients atteints d'une maladie médiastinale de plus grand volume [5,6,26].

OBJECTIFS DE L'ESSAI

Hypothèses:

• Dans des séries sélectionnées, la sensibilité globale de l'EBUS varie de 80 à 90 % (88 %) mais pour les N0/N1 cliniques, elle tombe à 40-49 %.
• Environ 24 % des patients atteints d'un cancer du poumon de stade précoce > 2 cm et inférieur à 5 cm (T1b,c et T2a,b N0 PET-) seraient N+, alors qu'aucun des CPNPC T1a (inférieur ou égal à 1 cm) ne serait éclipsé compte tenu de l'absence de N+ [19].

À partir de la taille de référence 19 pT TOUS pN+ <10 mm 62 0 (0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. CONCEPTION GÉNÉRALE ET PLAN D'ESSAI

7.1 Conception de l'étude Tous les patients de stade clinique I et II seront soumis à un EBUS-TBNA pour la stadification des ganglions lymphatiques hilaires et médiastinaux.

Tous les patients subiront une lobectomie robotique (RATS) ou vidéothoracoscopique (VATS) plus une dissection radicale des ganglions lymphatiques conformément aux directives de la Society of Thoracic Surgery (STS). Tous les ganglions lymphatiques précédemment prélevés avec EBUS-TBNA seront comparés à ceux prélevés pendant la chirurgie.

Analyse statistique Observé (Chirurgie) pN- pN+ Prédit EBUS Négatif TN FN SURÉTAGÉ = (FN+TP)/total des patients FP positif LA SENSIBILITÉ À LA TP est définie comme le rapport TP/(TP+FN) Une taille d'échantillon de 12 patients surclassés permettra d'atteindre 80 % de puissance pour détecter une différence de sensibilité > 38,4 % en supposant que la sensibilité sous l'hypothèse nulle est de 49 % (résultats de la méta-analyse de Leong et al, 2018 [22]), et que la sensibilité réelle est > 88 % (95,6 % dans l'étude de Guarize et al, 2018 [25]) à l'aide d'un test binomial bilatéral.

N° Upstaging EBUS Upstaging Chirurgie Sensibilité Leong 2017 Méta-analyse 15% (6- 24%) n/a 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8 % (18/220) 27 % (27/100) 36,7 % * Shingyoji 2014 113 6 % (7/113)** 17,6 % (20/113) 35 % (7/20) Flacon 2018 75 8 % (6/75) 20 % (15/75) 40 % (6/15)

En supposant que la proportion de patients avec pN+ pathologique (upstaging) est de 24 %, un échantillon total de 50 patients sera nécessaire pour être inclus dans l'étude.

Cette hypothèse sera rejetée si 2 FN ou plus sont observés parmi les 12 patients reclassés.

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

Protection des patients L'investigateur responsable s'assurera que cette étude est menée en accord avec la Déclaration d'Helsinki.

Le protocole sera approuvé par le comité d'éthique local.

Identification du sujet Un numéro d'identification séquentiel sera automatiquement attribué à chaque sujet/patient inscrit à l'essai. Ce numéro permettra d'identifier le sujet/patient et doit figurer sur tous les formulaires de rapport de cas.

Consentement éclairé L'investigateur doit fournir à chaque sujet/patient des informations orales et écrites sur l'essai et doit s'assurer que le sujet est pleinement informé des objectifs de l'essai, des procédures, des risques potentiels, des désagréments et des bénéfices attendus.

Le sujet/patient doit accepter que ses données soient traitées et stockées sous une forme anonyme pour l'évaluation de cet essai et de tout aperçu ultérieur et que ses données puissent également être transférées sous une forme anonyme à des tiers.

Il faut souligner que la participation est volontaire et que le sujet a le droit de se retirer de l'essai à tout moment sans préjudice.

Un médecin doit obtenir le consentement éclairé volontaire, personnellement signé (et daté) du sujet avant toute procédure liée à l'essai.

SOUMISSION DES DONNÉES Nous mènerons l'essai conformément aux directives de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Good Clinical Practice (GCP).

Formulaires de rapport de cas Les données seront collectées comme pour les formulaires de rapport de cas spécifiques à l'essai.

Signature et soumission des formulaires Tous les formulaires doivent être signés par le chercheur principal ou la personne désignée.

Gestion des données Les données recueillies dans cet essai seront envoyées au bureau de gestion des données de l'Institut européen d'oncologie. Le Data Management Center traitera les données et générera des requêtes et des demandes de formulaires. Le statisticien effectuera l'analyse des données.

Journal d'autorisation Le chercheur principal (PI) doit identifier les autres membres de l'équipe d'essai clinique qui sont supervisés par le PI et approuvés pour fournir des informations dans le formulaire de rapport de cas (CRF), les requêtes, etc.

Journal d'identification du sujet/patient Conformément aux BPC, les sujets/patients ont droit à la confidentialité. Par conséquent, aucun nom de sujet/patient ne doit être utilisé dans les CRF ou toute autre documentation transmise à la gestion des données. Les éléments utilisés pour identifier un sujet/patient comprennent les initiales du nom du sujet/patient, la date de naissance, le numéro d'enregistrement.

RESPONSABILITÉS ADMINISTRATIVES Les présidents de l'étude seront chargés de rédiger le protocole, d'examiner tous les formulaires de rapport de cas et de documenter leur examen sur les formulaires d'évaluation, le contenu des rapports et de publier les résultats de l'étude. Ils seront également généralement chargés de répondre à toutes les questions cliniques concernant l'éligibilité, le traitement et l'évaluation des sujets/patients.

PROPRIÉTÉ DES DONNÉES ET POLITIQUE DE PUBLICATION La propriété des données appartient à l'Institut Européen d'Oncologie. Les principaux résultats de l'essai clinique seront publiés dans une revue scientifique à comité de lecture. La publication finale sera rédigée par le directeur de l'étude ou par un ou plusieurs co-investigateurs de l'étude.

Toutes les publications, résumés ou présentations comprenant des données liées au présent essai seront soumis pour examen au président de l'étude avant la soumission.

Les résultats des essais ne seront pas publiés avant que la maturité des données n'ait été atteinte pour le critère d'évaluation principal de l'essai.