Estadiamento linfonodal pré-operatório com EBUS-TBNA em câncer de pulmão de células não pequenas N0 clínico

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO A introdução de sistemas de estadiamento modernos, como tomografia computadorizada (TC) e tomografia por emissão de pósitrons/TC (PET/CT) com fluorodesoxiglicose (FDG), aumentou a detecção de pequenos cânceres pulmonares periféricos em estágio inicial [1]. Os cânceres de pulmão de células não pequenas (NSCLCs) em estágio I estão confinados ao pulmão sem envolvimento de linfonodos, e a ressecção cirúrgica é atualmente considerada a abordagem terapêutica padrão. A lobectomia com linfadenectomia radical é atualmente considerada o tratamento de escolha para o câncer de pulmão em estágio inicial, independentemente do tamanho do tumor ou de suas características metabólicas na PET. No entanto, a nova classificação TNM demonstrou recentemente que cânceres de pulmão muito pequenos podem ser menos agressivos do que outros [2], sugerindo uma abordagem cirúrgica menos agressiva para reduzir a morbidade.

De acordo com a nova classificação TNM (8ª edição), a taxa de sobrevida global de 5 anos para o estágio patológico IA NSCLC foi de 85%, variando de 80% a 90% para tumores T1a e T1c, respectivamente, em comparação com 64% para tumores estágio IB [ 2]. Entre os pacientes com câncer em estágio I, o tamanho do tumor pode afetar o resultado e aumentar a sobrevida, conforme confirmado por diferentes estudos [7-12].

Vários estudos demonstraram que os carcinomas pulmonares de células não pequenas invasivos primários > 2,0 cm eram duas vezes mais propensos a ter metástases nodais do que os carcinomas ≤ 2,0 cm, enfatizando que os cânceres de pulmão pequeno tinham menos envolvimento de linfonodos e confirmando uma melhor sobrevida [11-15 ]. Com base nisso, Ishida et al. e então Konaka et al. já demonstraram a ausência de envolvimento linfonodal em cânceres pulmonares subcentimétricos e a viabilidade de omitir a dissecção linfonodal nesses casos [15,16]. No entanto, Zhoua et al. recomendou dissecção nodal sistemática na presença de doença subcentimétrica, encontrando metástases nodais em 15% de NSCLC < 1 cm, mas também incluindo estágios tumorais mais altos, como estágio II e III em seu estudo sem realizar PET scan como parte do estadiamento pré-operatório [17]. Em nosso estudo piloto [18] publicado em 2011 no European Journal of Thoracic Surgery, nenhum envolvimento nodal foi observado em nenhum dos 62 pacientes com tamanho de nódulo pulmonar menor que 10 mm, em 20 de 120 pacientes (17%) com nódulo tamanho 11-20 mm, e em 9 de 37 tumores (24%) 21-30 mm de tamanho (p = 0,0007). Todos os 55 pacientes com nódulo SUV < 2,0 e todas as 26 lesões não sólidas foram pN0 (respectivamente, p = 0,0001 ep = 0,03). Portanto, adotamos cortes de 10 mm para diâmetro do nódulo e 2,0 como SUV de pico para distinguir os pacientes com envolvimento nodal daqueles sem.

Esses pacientes poderiam ser poupados da dissecção radical dos linfonodos se não fossem considerados essenciais, reduzindo assim os riscos operatórios, a morbidade pós-operatória e o tempo cirúrgico. A determinação diagnóstica pré-operatória para estabelecer o tamanho e o estadiamento correto do tumor é obrigatória para a seleção adequada dos candidatos, evitando cirurgias desnecessárias.

Os dados demonstraram que a tomografia por emissão de pósitrons (PET-FDG) é uma ferramenta confiável versus a TC na avaliação de nódulos pulmonares solitários e envolvimento de linfonodos [3]. O estadiamento nodal padrão é inicialmente realizado de forma não invasiva com PET, seguido de estadiamento minimamente invasivo com aspiração por agulha transbrônquica guiada por ultrassom endobrônquico (EBUS-TBNA) quando o PET é sugestivo de envolvimento nodal mediastinal. De fato, EBUS-TBNA é um procedimento minimamente invasivo com alto rendimento para o estadiamento linfonodal do câncer de pulmão [4]. EBUS-TBNA permite acesso às estações linfonodais paratraqueais (níveis 2R, 2L, 4R, 4L), linfonodo subcarinal (nível 7), linfonodos hilares, interlobares e lobares (níveis 10, 11 e 12). Estudos anteriores, incluindo revisões sistemáticas e metanálises, e mais recentemente Yasufuku et al. demonstraram um grande impacto de EBUS-TBNA no manejo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC), com um rendimento diagnóstico comparável à mediastinoscopia [5,6]. Annema et al. recentemente confirmaram que a sensibilidade da endossonografia é semelhante à da mediastinoscopia (85% vs 79%, respectivamente) e associada a uma menor taxa de complicações (1% vs 6% para mediastinoscopia), concluindo que a endossonografia deve ser o primeiro passo para estadiamento nodal mediastinal [19].

Em pacientes sem evidência de metástase nodal mediastinal em PET e CT, a necessidade de EBUS-TBNA torna-se menos clara. As mais recentes diretrizes baseadas em evidências do American College of Chest Physicians (ACCP) recomendam estadiamento mediastinal minimamente invasivo com técnica de agulha em pacientes com tumor central ou doença hilar nodal (N1) em PET/CT. Isso se baseia no aumento da prevalência da doença N2 nesse grupo, mas essa é uma recomendação de grau 1C, baseada em evidências de baixa qualidade. Em pacientes com tumores periféricos e sem evidência de doença nodal mediastinal ou hilar na PET/CT, o estadiamento invasivo não é recomendado.

Preocupações foram levantadas em relação a essas recomendações, uma vez que a prevalência de metástase nodal oculta em pacientes com doença N0 por PET/CT parece ser maior do que o relatado anteriormente, com estudos recentes mostrando valores tão altos quanto 17-22% [20,21]. EBUS-TBNA pode fornecer uma opção atraente para aumentar a precisão do escalonamento. No entanto, a sensibilidade de EBUS-TBNA em pacientes com doença clínica N0/N1 em PET/CT não é clara e amplamente baseada em estudos retrospectivos [22,23]. O único estudo prospectivo publicado por Leong et al. [24] demonstraram que uma proporção significativa de pacientes com doença N0/N1 por PET/CT tinha doença N2 (20%) e EBUS-TBNA foi capaz de identificar uma fração substancial desses pacientes, melhorando assim a precisão diagnóstica em comparação com PET/CT sozinho. A sensibilidade de EBUS-TBNA, no entanto, parece menor em comparação com dados históricos de pacientes com doença mediastinal de maior volume [5,6,26].

OBJETIVOS DO ENSAIO

Hipóteses:

• Em séries selecionadas, a sensibilidade geral do EBUS varia de 80-90% (88%), mas para N0/N1 clínico cai para 40-49%.
• Cerca de 24% dos pacientes com câncer de pulmão em estágio inicial > 2 cm e menos de 5 cm (T1b,c e T2a,b N0 PET-) seriam N+ , enquanto nenhum dos NSCLC T1a (menor ou igual a 1 cm) seria superado considerando a ausência de N+ [19].

Da referência 19 tamanho pT ALL pN+ <10 mm 62 0 ( 0%) 11-20 mm 120 20 (17%) >20 mm 37 9 (24%)

7. PROJETO GERAL E PLANO DE ENSAIO

7.1 Desenho do estudo Todos os pacientes em estágio clínico I e II serão submetidos a EBUS-TBNA para estadiamento de linfonodos hilares e mediastinais.

Todos os pacientes serão submetidos a lobectomia robótica (RATS) ou videotoracoscópica (VATS) mais dissecção radical de linfonodos seguindo as diretrizes da Society of Thoracic Surgery (STS). Todos os linfonodos previamente amostrados com EBUS-TBNA serão comparados com aqueles colhidos durante a cirurgia.

Análise estatística Observado (Cirurgia) pN- pN+ EBUS Previsto Negativo TN FN UPSTAGING = (FN+TP)/total de pacientes Positivo FP TP SENSIBILIDADE é definida como a proporção de TP/ (TP+FN) Um tamanho de amostra de 12 pacientes upstaged alcançará Poder de 80% para detectar uma diferença de sensibilidade > 38,4% assumindo que a sensibilidade sob a hipótese nula é de 49% (resultados da meta-análise de Leong et al, 2018 [22]) e que a sensibilidade real é > 88% (95,6% no estudo de Guarize et al, 2018 [25]) usando um teste binomial bilateral.

N° Upstaging EBUS Upstaging Surgery Sensitivity Leong 2017 Meta-análise 15% (6- 24%) n/d 49% Naur 2017 167 6% (10/167) 10%(12/115) 43% (10/21) Ong 2015 220 8% (18/220) 27%(27/100) 36,7% * Shingyoji 2014 113 6% (7/113)** 17,6% (20/113) 35% (7/20) Vial 2018 75 8% (6/75) 20% (15/75) 40% (6/15)

Assumindo que a proporção de pacientes com pN+ patológico (upstaging) seja de 24%, uma amostra total de 50 pacientes será necessária para inclusão no estudo.

Essa hipótese será rejeitada se 2 ou mais FN forem observados entre os 12 pacientes superestágios.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

Proteção do paciente O investigador responsável garantirá que este estudo seja conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque.

O protocolo será aprovado pelo Comitê de Ética Local.

Identificação do sujeito Um número sequencial de identificação será automaticamente atribuído a cada sujeito/paciente registrado no estudo. Este número identificará o sujeito/paciente e deve ser incluído em todos os formulários de relato de caso.

Consentimento informado O investigador deve fornecer a cada participante/paciente informações orais e escritas sobre o Estudo e deve garantir que o participante esteja totalmente informado sobre os objetivos do estudo, procedimentos, riscos potenciais, quaisquer desconfortos e benefícios esperados.

O sujeito/paciente deve concordar que seus dados sejam processados ​​e armazenados de forma anônima para avaliação deste estudo e quaisquer revisões posteriores e que seus dados também possam ser transferidos de forma anônima a terceiros.

Deve-se enfatizar que a participação é voluntária e que o sujeito tem o direito de se retirar do Teste a qualquer momento sem prejuízo.

Um médico deve obter o Consentimento Informado voluntário, pessoalmente assinado (e datado) do sujeito antes de qualquer procedimento relacionado ao Estudo.

ENVIO DE DADOS Conduziremos o estudo de acordo com as diretrizes do Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) de Boas Práticas Clínicas (GCP).

Formulários de relatório de caso Os dados serão coletados como nos formulários de relatório de caso específico do estudo.

Assinatura e envio de formulários Todos os formulários devem ser assinados pelo Pesquisador Principal ou pessoa designada.

Gestão de dados Os dados recolhidos neste ensaio serão enviados para o Gabinete de Gestão de Dados do Instituto Europeu de Oncologia. O Data Management Center processará os dados e gerará consultas e solicitações de formulários. O estatístico fará a análise dos dados.

Registro de autorização O Investigador Principal (PI) deve identificar os outros membros da Equipe de Ensaio Clínico que são supervisionados pelo PI e aprovados para fornecer informações no formulário de relato de caso (CRF), consultas, etc.

Registro de identificação do sujeito/paciente De acordo com o GCP, os sujeitos/pacientes têm direito à confidencialidade. Portanto, nenhum nome de sujeito/paciente deve ser usado em CRFs ou qualquer outra documentação transmitida para o gerenciamento de dados. Os itens que são usados ​​para identificar um sujeito/paciente incluem as iniciais do nome do sujeito/paciente, data de nascimento, número de registro.

RESPONSABILIDADES DA ADMINISTRAÇÃO Os presidentes do estudo serão responsáveis ​​por redigir o protocolo, revisar todos os formulários de relato de caso e documentar sua revisão nos formulários de avaliação, o conteúdo dos relatórios e publicar os resultados do estudo. Eles também serão geralmente responsáveis ​​por responder a todas as questões clínicas relativas à elegibilidade, tratamento e avaliação dos sujeitos/pacientes.

PROPRIEDADE DOS DADOS E POLÍTICA DE PUBLICAÇÃO A propriedade dos dados é do Instituto Europeu de Oncologia. Os principais resultados do ensaio clínico serão publicados em uma revista científica revisada por pares. A publicação final será escrita pelo Diretor do Estudo ou por um ou mais co-investigadores do estudo.

Todas as publicações, resumos ou apresentações, incluindo dados relacionados ao presente estudo, serão submetidas à revisão do presidente do estudo antes do envio.

Os resultados dos estudos não serão divulgados antes que a maturidade dos dados seja atingida para o endpoint primário do estudo.