B細胞非ホジキンリンパ腫および進行性固形悪性腫瘍におけるPCLX-001の第I相試験

包含基準:

1. -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲。 研究固有の手順を実行する前に、署名済みのインフォームド コンセントを取得する必要があります。
2. -18歳以上の男性または女性の患者

3. 用量漸増

   1. -組織学的に確認された進行性固形腫瘍の参加者で、少なくとも1つの以前の治療に失敗した、および/または臨床的利益が期待される治療に適格でない。
   2. -DLBCL、HGBL、FL（グレード1〜3b）、MCL、バーキットリンパ腫を含むCD20を発現すると予想される組織学的に確認されたB細胞リンパ腫で、少なくとも2つの以前の治療に失敗した、および/または提供が期待される治療に適格でない臨床的利益（自家幹細胞移植を含む）。 -形質転換大細胞型B細胞リンパ腫患者は適格です。 FL 患者は、治療を必要とする基準を満たす必要があります。

   用量拡大コホートA：組織学的に確認された進行性乳癌、NSCLC、SCLC、結腸直腸癌、および膀胱癌の参加者で、少なくとも1つの以前の治療に失敗したか、および/または臨床的利益をもたらすと予想される治療に適格ではありません。

   コホート B: DLBCL、HGBL、FL (グレード 1-3a)、FL (グレード 3b)、MCL、および少なくとも失敗したバーキットリンパ腫を含む CD20 を発現すると予想される組織学的に確認された R/R B 細胞リンパ腫の参加者2つの以前の治療法および/または臨床的利益をもたらすと予想される治療法に適格ではありません。 -形質転換大細胞型B細胞リンパ腫患者は適格です。 FL 患者は、治療を必要とする基準を満たす必要があります。

4. -患者は評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります（固形腫瘍の応答評価基準、バージョン1.1 [RECIST 1.1]、またはルガーノリンパ腫分類に従って.
5. 0から1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（付録A）。
6. -少なくとも12週間の平均余命

7. 患者は、治験薬の初回投与前7（±3）日以内に実施される以下の臨床検査によって評価されるように、十分な骨髄機能を持っている必要があります。

   1. ヘモグロビン≧85g/L
   2. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   3. 血小板数は、用量漸増で 100 x 109/L 以上、用量拡大で 75 x 109/L 以上 注: 用量拡大については、以前の治療による骨髄抑制および/または広範な腫瘍のために、上記の血液学的基準を満たさない患者骨髄への関与は、メディカルモニターと相談した後、試験への登録を検討することができます。

8. 患者は、治験薬の初回投与前7（±3）日以内に実施される以下の臨床検査によって評価されるように、十分な肝機能を持っている必要があります。

   1. 総ビリルビン≦正常上限の1.5倍（ULN）
   2. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）悪性肝病変を有する患者のULNの3倍以下またはULNの5倍以下
9. -患者は、推定糸球体濾過率（eGFR）によって評価されるように、適切な腎機能を持っている必要があります（eGFR）治験薬の最初の投与前の7（±3）日以内に> 50 mL / min（eGFRはCockcroft-Gault式によって計算されます）またはクレアチニン≦ULNの1.5倍

10. 患者は、治験薬の初回投与前7（±3）日以内に実施される以下の臨床検査によって評価されるように、十分な凝固を持っている必要があります。

    1. -抗凝固療法を受けていない患者の場合、プロトロンビン時間/国際正規化比（PT / INR）≤1.5
    2. 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) 抗凝固療法を受けていない患者の ULN の 1.5 倍以下 注: ヘパリンなどの薬剤による抗凝固療法を受けている患者 (例: エノキサパリン、ダルテパリンなど）は、凝固パラメーターの根本的な異常の事前の証拠が存在しない場合、参加が許可されます。
11. -心エコー検査またはマルチゲート取得（MUGA）スキャン（LVEF ≥ 50％）によって測定された施設の正常値ごとの適切な心機能

12. -出産の可能性のある女性は、陰性の血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-HCG）妊娠検査を受けなければなりません 治験薬の投与開始前の7（±3）日以内。

    注: 女性は出産の可能性があります。 永久滅菌法には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、および両側卵巣摘出術が含まれますが、これらに限定されません。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく 12 か月間月経がない状態と定義されます。 ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが高いことを使用して、閉経後の状態を確認することができます。

13. 出産の可能性のある女性および妊娠可能な男性は、完全な研究のためのインフォームドコンセントフォームに署名してから少なくとも6か月後まで、性的に活発なときに適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 患者は、2 つの信頼できる許容可能な避妊法を同時に利用することに同意する必要があります。 男性は、両側の精巣摘除術によって永久に不妊でない限り、思春期後に生殖能力があると見なされます。 PCLX-001 で治療を受けている男性は、治療中および治療後 6 か月までは子供をもうけないことをお勧めします。 PCLX-001 による治療の結果として不可逆的な不妊症が発生する可能性があるため、治療前に精子を保存するためのアドバイスを求める必要があります。 男性の研究参加者からの出産の可能性のある女性パートナーは、インフォームドコンセントの署名と、男性の研究参加者が滅菌されていない場合、治験薬の最後の投与から6か月間の間、適切な避妊/避妊を使用する必要があります。

研究者または指定された協力者は、非常に効果的な避妊を達成する方法を患者に助言するように求められます. 一貫して正しく使用された場合、非常に効果的な (年間 1% 未満の失敗率) 避妊方法には、次のものがあります。

• 併用 (エストロゲンとプロゲスチン含有: 経口、膣内経皮、およびプロゲスチンのみ (経口、注射、埋め込み) 排卵の抑制に関連するホルモン避妊。
• 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内ホルモン放出システム (IUS)。
• 両側卵管閉塞または精管切除されたパートナー (パートナーが唯一の性的パートナーであり、外科的成功の医学的評価を受けている場合)。
• 性的禁欲（臨床試験の期間および患者の好みの通常の生活様式に関連して評価される信頼性）。

生殖能力のある女性パートナーを持つ男性患者は、コンドームを使用し、治療中および最後の治験薬投与後6か月まで追加の避妊法も使用する必要があります。 患者は、信頼できる許容可能な避妊法を同時に利用することに同意する必要があります

除外基準:

1. -治験薬または調剤の賦形剤に対する既知の過敏症またはこの研究に関連して与えられた薬剤
2. 心疾患の病歴：うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス> II、不安定狭心症（安静時の狭心症の症状）、新規発症狭心症（過去6か月以内の試験参加前）、過去6か月以内の心筋梗塞研究に入る前、または制御されていない不整脈
3. -最適な医学的管理にもかかわらず、制御されていない動脈性高血圧（研究者の意見による）
4. 中等度または重度の肝障害、すなわち Child-Pugh クラス B または C
5. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の患者
6. -治療を必要とする活動性のB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症を患っている患者。 慢性 HBV または HCV 感染症の患者は、病気が安定しており、治療下で十分に制御されている場合、研究者の裁量で適格です。
7. -治療に反応しないCTCAEグレード2の感染症、またはCTCAEグレード> 2の活動的な臨床的に深刻な感染症
8. -症候性の転移性脳または髄膜腫瘍。ただし、患者が決定的な治療から3か月を超えていない場合、治験薬の初回投与前の4週間以内に安定した画像検査があり、研究登録時の腫瘍に関して臨床的に安定している。 無症候性の脳転移を有する患者は、ステロイド療法を受けてはなりません。 神経学的症状のある患者は、脳の CT / MRI スキャンを受けて、新規または進行性の脳転移を除外する必要があります。
9. 中枢神経系（CNS）リンパ腫の現在または過去の病歴
10. 治療を必要とする制御されていない発作障害（例： カルバマゼピンやフェニトインなどの強力な CYP3A4 誘導物質)
11. -臓器同種移植または自家幹細胞移植の履歴 治験薬の初回投与の3か月前。 -以前にCAR-Tまたは他のT細胞ターゲティング治療（承認済みまたは調査中）を受けた患者 治験薬投与の4週間前
12. -出血性疾患の証拠または病歴、すなわち、治験薬の初回投与前4週間以内のCTCAEグレード> 2の出血/出血イベント
13. 重篤な治癒しない創傷、潰瘍、または骨折

14. -原発部位または組織学において、この研究で評価されているがんとは異なる、以前または併発したがん。ただし、以下の以前または併発したがんの種類は除きます。

    • 治験責任医師の評価によると、再発の徴候および治療関連の毒性がなく、再発のリスクが低いことなく完了した限局性がんの根治的治療、
    • 上皮内前立腺癌、グリーソンスコア
15. -不安定であると考えられる、または患者の安全と研究における彼/彼女のコンプライアンスを危険にさらす可能性のある臨床状態
16. 経口薬を飲み込めない
17. 吸収不良状態
18. 母乳育児。 女性患者は、治療中および最後の治験薬投与後4か月まで授乳してはなりません。
19. -治験中または治験薬の初回投与前3週間以内の抗がん化学療法または免疫療法による治療。 低分子薬の場合、治験薬の最初の投与前に少なくとも 3 半減期の期間が許容されます。 マイトマイシン C またはニトロソ尿素は、治験薬の初回投与前 6 週間以内に投与しないでください。
20. 全身性ステロイドによる治療（プレドニゾン用量≧10mg/日または同等の用量）。
21. -以前の抗がん化学療法または免疫療法の急性毒性効果（CTCAE Grade ≥2）がまだ安定していない場合、または重大な治療後毒性が観察された場合。 (ただし、化学療法誘発性神経障害、疲労、脱毛症、または CTCAE グレードの食欲不振など、慢性と見なされる以前の抗がん療法の毒性効果に注意してください。
22. -試験中または試験薬の初回投与前3週間以内の標的病変に対する放射線療法。 非標的病変には、緩和的放射線療法が許可されます。
23. -治験薬の初回投与前4週間以内の大手術または重大な外傷
24. この研究中の治療への以前の割り当て
25. -治験薬を使用した別の臨床試験への同時参加
26. -患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用、医学的、心理的、または社会的状態
27. 治験実施施設との密接な関係;例えば研究者の近親者、扶養者（例： 研究施設の従業員または学生)
28. -治験薬の最初の投与の14日前からの強力なCYP3A4阻害剤および誘導剤の使用。 強力なCYP3A4阻害剤および誘導剤は、研究中およびアクティブなFUの訪問まで禁止されています。
29. 第2度または第3度の房室ブロック、120ミリ秒を超えるQRS群の延長（バンドルブランチブロックパターンを除く）、または450ミリ秒を超えるQTc間隔の延長（フリデリシア）などのECGの臨床的に関連する所見治験責任医師と治験依頼者の医学的責任者との間で別段の合意がなされた