Ensayo de fase I de PCLX-001 en linfoma no Hodgkin de células B y neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años

3. Escalada de dosis

   1. Participantes con tumor sólido avanzado confirmado histológicamente que han fallado al menos en una terapia anterior y/o no son elegibles para terapias que se espera que brinden un beneficio clínico.
   2. Linfomas de células B confirmados histológicamente que se espera que expresen CD20, incluidos DLBCL, HGBL, FL (grados 1 a 3b), MCL y linfoma de Burkitt que han fracasado en al menos dos terapias anteriores y/o no son elegibles para las terapias que se espera que brinden beneficio clínico (incluido el trasplante autólogo de células madre). Los pacientes con linfoma de células B grandes transformadas son elegibles. Los pacientes con FL deben cumplir con los criterios para requerir tratamiento.

   Cohorte de expansión de dosis A: Participantes con cánceres de mama, NSCLC, SCLC, colorrectal y de vejiga avanzados confirmados histológicamente que han fallado al menos en una terapia previa y/o no son elegibles para terapias que se espera que brinden un beneficio clínico.

   Cohorte B: participantes con linfomas de células B R/R confirmados histológicamente que se espera que expresen CD20, incluidos DLBCL, HGBL, FL (grados 1 a 3a), FL (grado 3b), MCL y linfoma de Burkitt que han fallado al menos dos terapias previas y/o no son elegibles para terapias que se espera proporcionen un beneficio clínico. Los pacientes con linfoma de células B grandes transformadas son elegibles. Los pacientes con FL deben cumplir con los criterios para requerir tratamiento.

4. Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible (según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 [RECIST 1.1], o la clasificación de linfoma de Lugano.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 (Apéndice A).
6. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

7. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea según lo evaluado por las siguientes pruebas de laboratorio que se realizarán dentro de los 7 (±3) días antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Hemoglobina ≥ 85 g/L
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L para aumento de dosis y ≥ 75 x 109/L para expansión de dosis compromiso en la médula, se puede considerar para la inscripción en el ensayo después de consultar con el Monitor Médico.

8. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada evaluada mediante las siguientes pruebas de laboratorio que se realizarán dentro de los 7 (±3) días antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
   2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces ULN o ≤ 5 veces ULN para pacientes con compromiso hepático maligno
9. Los pacientes deben tener una función renal adecuada, evaluada por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) >50 ml/min dentro de los 7 (±3) días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (la TFGe se calculará mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) o creatinina ≤ 1,5 veces el ULN

10. Los pacientes deben tener una coagulación adecuada, evaluada mediante las siguientes pruebas de laboratorio que se realizarán dentro de los 7 (±3) días antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

    1. Tiempo de protrombina/índice internacional normalizado (PT/INR) ≤ 1,5 para pacientes que no reciben anticoagulación
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 veces el ULN para pacientes que no reciben anticoagulación Nota: los pacientes que reciben anticoagulación con un agente como la heparina (p. enoxaparina, dalteparina, etc.) podrán participar si no existe evidencia previa de anormalidad subyacente en los parámetros de coagulación.
11. Función cardíaca adecuada según normal institucional medido por ecocardiografía o exploración de adquisición multigated (MUGA) (FEVI ≥ 50%)

12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) sérica negativa obtenida dentro de los 7 (±3) días antes del inicio de la administración del fármaco del estudio.

    Nota: Una mujer está en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal.

13. Las mujeres en edad fértil y los hombres fértiles deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados cuando sean sexualmente activos desde la firma del formulario de consentimiento informado para el estudio completo hasta al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben estar de acuerdo en utilizar 2 métodos anticonceptivos confiables y aceptables simultáneamente. Un hombre se considera fértil después de la pubertad a menos que esté permanentemente estéril por orquiectomía bilateral. Se aconseja a los hombres tratados con PCLX-001 que no engendren un hijo durante y hasta 6 meses después del tratamiento; Antes del tratamiento, se debe buscar asesoramiento para la conservación de esperma debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con PCLX-001. Las parejas femeninas en edad fértil de los participantes masculinos del estudio deben usar métodos anticonceptivos / anticonceptivos adecuados entre la firma del consentimiento informado y 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio si el participante masculino del estudio no está esterilizado.

Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla de menos del 1% por año), cuando se usan de manera consistente y correcta, incluyen:

• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno: oral, transdérmica intravaginal y progestágeno solo (oral, inyectable, implantable) asociada con la inhibición de la ovulación.
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino liberador de hormonas (IUS).
• Oclusión tubárica bilateral o pareja vasectomizada (siempre que la pareja sea la única pareja sexual y haya recibido evaluación médica del éxito quirúrgico).
• Abstinencia sexual (fiabilidad a evaluar en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente).

Los pacientes masculinos con una pareja femenina con potencial reproductivo deben usar un condón y asegurarse de que también se use una forma adicional de anticoncepción durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos confiables y aceptables simultáneamente.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a los excipientes de los preparados o a cualquier agente administrado en asociación con este estudio
2. Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva clase > II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio), infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio, o arritmias cardíacas no controladas
3. Hipertensión arterial no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según opinión del investigador)
4. Insuficiencia hepática moderada o grave, es decir, Child-Pugh clase B o C
5. Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
6. Pacientes que tienen una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento. Los pacientes con infección crónica por VHB o VHC son elegibles a discreción del investigador siempre que la enfermedad esté estable y suficientemente controlada bajo tratamiento.
7. Infecciones de CTCAE Grado 2 que no responden al tratamiento o infecciones activas clínicamente graves de CTCAE Grado > 2
8. Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente esté > 3 meses después de la terapia definitiva, tenga un estudio de imágenes estable dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento del ingreso al estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas no deben recibir tratamiento con esteroides. Los pacientes con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro para excluir metástasis cerebrales nuevas o progresivas.
9. Antecedentes actuales o pasados ​​de linfoma del sistema nervioso central (SNC)
10. Trastorno convulsivo no controlado que requiere tratamiento (p. inductores fuertes de CYP3A4 como carbamazepina y fenitoína)
11. Antecedentes de trasplante de aloinjerto de órganos o trasplante autólogo de células madre ≤ 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Pacientes que recibieron CAR-T u otro tratamiento dirigido a las células T (aprobado o en investigación) ≤ 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio
12. Evidencia o antecedentes de trastorno hemorrágico, es decir, cualquier hemorragia/evento hemorrágico de grado CTCAE > 2 en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
13. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan

14. Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histológico del cáncer que se evalúa en este estudio, con la excepción de los siguientes tipos de cáncer previos o concurrentes:

    • Tratamiento curativo para el cáncer localizado completado sin signos de recurrencia y toxicidad relacionada con el tratamiento y bajo riesgo de recurrencia evaluado por el investigador,
    • Cáncer de próstata in situ, puntuación de Gleason
15. Cualquier condición clínica que se considere inestable o pueda poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio
16. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
17. Cualquier condición de malabsorción
18. Amamantamiento. Las pacientes mujeres no deben amamantar durante el tratamiento y hasta 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
19. Tratamiento con quimioterapia o inmunoterapia contra el cáncer durante el estudio o dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Para fármacos de molécula pequeña, es aceptable un período de al menos 3 semividas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. La mitomicina C o las nitrosoureas no deben administrarse dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Tratamiento con esteroides sistémicos (dosis de prednisona ≥10 mg/día o dosis equivalente).
21. Efectos tóxicos agudos (CTCAE Grado ≥2) de quimioterapia o inmunoterapia anticancerosas previas que aún no se han estabilizado o si se han observado toxicidades significativas posteriores al tratamiento. (Sin embargo, tenga en cuenta que los efectos tóxicos de la terapia anticancerígena previa considerada como crónica, como la neuropatía inducida por la quimioterapia, la fatiga, la alopecia o la anorexia de grado CTCAE
22. Radioterapia para las lesiones diana durante el estudio o en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. La radioterapia paliativa está permitida para lesiones no diana.
23. Cirugía mayor o traumatismo importante en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
24. Asignación previa al tratamiento durante este estudio
25. Participación concomitante en otro estudio clínico con medicamento(s) en investigación
26. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
27. Afiliación cercana con el sitio de investigación; p.ej. un pariente cercano del investigador, una persona dependiente (p. empleado o estudiante del sitio de investigación)
28. Uso de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 desde 14 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. Los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 están prohibidos durante el estudio y hasta la visita de FU activa.
29. Hallazgos clínicamente relevantes en el ECG como bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, prolongación del complejo QRS > 120 ms (excepto patrón de bloqueo de rama) o prolongación del intervalo QTc (Fridericia) superior a 450 ms a menos que acordado lo contrario entre el investigador y la persona médicamente responsable del patrocinador