PCLX-001 在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和晚期实体恶性肿瘤中的 I 期试验

纳入标准：

1. 理解能力并愿意签署书面知情同意书。 在执行任何特定于研究的程序之前，必须获得签署的知情同意书。
2. ≥ 18 岁的男性或女性患者

3. 剂量递增

   1. 患有经组织学证实的晚期实体瘤且至少一种先前治疗失败和/或不符合预期提供临床益处的治疗的资格的参与者。
   2. 经组织学证实的预计会表达 CD20 的 B 细胞淋巴瘤，包括 DLBCL、HGBL、FL（1 至 3b 级）、MCL 和 Burkitt 淋巴瘤，这些淋巴瘤至少有两种既往治疗失败和/或不符合预期提供的治疗条件临床获益（包括自体干细胞移植）。 转化的大 B 细胞淋巴瘤患者符合条件。 FL 患者应符合需要治疗的标准。

   剂量扩展队列 A：经组织学证实患有晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌和膀胱癌且至少一种先前治疗失败和/或不符合预期提供临床益处的治疗的参与者。

   队列 B：经组织学证实的 R/R B 细胞淋巴瘤的参与者，预计会表达 CD20，包括 DLBCL、HGBL、FL（1-3a 级）、FL（3b 级）、MCL 和至少失败的伯基特淋巴瘤两种先前的疗法和/或不符合预期提供临床益处的疗法的资格。 转化的大 B 细胞淋巴瘤患者符合条件。 FL 患者应符合需要治疗的标准。

4. 患者必须患有可评估或可测量的疾病（根据实体瘤反应评估标准，版本 1.1 [RECIST 1.1]，或卢加诺淋巴瘤分类。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1（附录 A）。
6. 至少 12 周的预期寿命

7. 患者必须具有足够的骨髓功能，通过以下实验室测试进行评估，该测试将在研究药物首次给药前 7 (±3) 天内进行：

   1. 血红蛋白≥85克/升
   2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   3. 血小板计数 ≥ 100 x 109/L 用于剂量递增和 ≥ 75 x 109/L 用于剂量扩展 注意：对于剂量扩展，不符合上述血液学标准的患者，因为先前治疗的骨髓抑制和/或广泛的肿瘤涉及骨髓，在与医疗监督员协商后可考虑参加试验。

8. 患者必须具有足够的肝功能，如在研究药物首次给药前 7 (±3) 天内进行的以下实验室测试所评估的那样：

   1. 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
   2. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 倍 ULN 或 ≤ 5 倍 ULN（恶性肝受累患者）
9. 患者必须具有足够的肾功能，评估方法是在研究药物首次给药前 7 (±3) 天内估计的肾小球滤过率 (eGFR) >50 mL/min（eGFR 将通过 Cockcroft-Gault 公式计算）或肌酐≤ ULN 的 1.5 倍

10. 患者必须具有足够的凝血功能，通过以下实验室测试进行评估，该测试将在研究药物首次给药前 7 (±3) 天内进行：

    1. 对于未接受抗凝治疗的患者，凝血酶原时间/国际标准化比值 (PT/INR) ≤ 1.5
    2. 对于未接受抗凝治疗的患者，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ ULN 的 1.5 倍 如果没有凝血参数潜在异常的先前证据，将允许依诺肝素、达肝素等）参与。
11. 通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描（LVEF ≥ 50%）测量的机构正常心功能足够

12. 育龄妇女必须在研究药物开始给药前 7 (±3) 天内获得血清 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 妊娠试验阴性。

    注意：女性具有生育潜力，即生育能力，在月经初潮后一直到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括但不限于子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为 12 个月没有月经，没有其他医疗原因。 绝经后范围内的高卵泡刺激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。

13. 从签署完整研究的知情同意书到最后一次研究药物给药后至少 6 个月，有生育能力的女性和有生育能力的男性必须同意在性活跃时使用充分的避孕措施。 患者必须同意同时使用 2 种可靠且可接受的避孕方法。 一个男人在青春期后被认为是可育的，除非通过双侧睾丸切除术永久不育。 建议接受 PCLX-001 治疗的男性在治疗期间和治疗后 6 个月内不要生育；在治疗之前，由于使用 PCLX-001 治疗可能导致不可逆的不育，因此应寻求保存精子的建议。 如果男性研究参与者未绝育，则男性研究参与者的有生育潜力的女性伴侣必须在签署知情同意书和最后一次服用研究药物后 6 个月之间采取充分的避孕/节育措施。

研究者或指定的助理被要求建议患者如何实现高效的节育。 持续且正确使用的高效（每年失败率低于 1%）避孕方法包括：

• 联合（含雌激素和孕激素：口服、阴道内透皮和仅含孕激素（口服、注射、植入）激素避孕与排卵抑制有关。
• 宫内节育器 (IUD) 或宫内激素释放系统 (IUS)。
• 双侧输卵管阻塞或输精管切除术的伴侣（前提是伴侣是唯一的性伴侣，并且已接受手术成功的医学评估）。
• 性禁欲（根据临床试验的持续时间以及患者偏好和通常的生活方式评估可靠性）。

有生殖潜能女性伴侣的男性患者必须使用避孕套，并确保在治疗期间和最后一次研究药物给药后 6 个月内也使用其他形式的避孕措施。 患者必须同意同时使用可靠和可接受的避孕方法

排除标准：

1. 已知对研究药物或制剂的赋形剂或与本研究相关的任何药物过敏
2. 心脏病史：充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) 分级 > II、不稳定型心绞痛（静息时心绞痛症状）、新发心绞痛（研究开始前 6 个月内）、近 6 个月内心肌梗塞在进入研究之前，或不受控制的心律失常
3. 尽管进行了最佳医疗管理仍无法控制动脉高血压（根据研究者的意见）
4. 中度或重度肝功能损害，即 Child-Pugh B 级或 C 级
5. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者
6. 患有需要治疗的活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的患者。 慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染的患者是否符合研究者的判断条件，前提是疾病稳定且在治疗下得到充分控制。
7. CTCAE 2 级感染对治疗无反应或 CTCAE > 2 级的活动性临床严重感染
8. 有症状的转移性脑或脑膜肿瘤，除非患者距离确定性治疗 > 3 个月，在研究药物首次给药前 4 周内进行了稳定的影像学检查，并且在进入研究时肿瘤在临床上稳定。 无症状脑转移患者不得接受类固醇治疗。 有神经系统症状的患者应进行脑部 CT/MRI 扫描，以排除新的或进行性脑转移。
9. 当前或过去的中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤病史
10. 需要治疗的不受控制的癫痫症（例如 强 CYP3A4 诱导剂，如卡马西平和苯妥英）
11. 器官同种异体移植或自体干细胞移植的历史≤研究药物首次给药前 3 个月。 在研究药物给药前 ≤ 4 周接受过 CAR-T 或其他 T 细胞靶向治疗（批准或研究）的患者
12. 出血性疾病的证据或病史，即在研究药物首次给药前 4 周内发生任何 CTCAE 等级 > 2 的出血/出血事件
13. 严重的、不愈合的伤口、溃疡或骨折

14. 在原发部位或组织学上与本研究中评估的癌症不同的既往或并发癌症，但以下既往或并发癌症类型除外：

    • 局部癌症的治愈性治疗已完成，无复发迹象和治疗相关毒性，且经研究者评估复发风险低，
    • 原位前列腺癌，格里森评分
15. 任何被认为不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的临床状况
16. 无法吞咽口服药物
17. 任何吸收不良情况
18. 哺乳。 女性患者在治疗期间和最后一次研究药物给药后 4 个月内不得进行母乳喂养。
19. 在研究期间或研究药物首次给药前 3 周内接受抗癌化学疗法或免疫疗法治疗。 对于小分子药物，研究药物首次给药前至少有 3 个半衰期是可以接受的。 丝裂霉素 C 或亚硝基脲不应在研究药物首次给药前 6 周内给药。
20. 用全身性类固醇治疗（泼尼松剂量≥10 mg/天或等效剂量）。
21. 既往抗癌化学疗法或免疫疗法尚未稳定的急性毒性作用（CTCAE ≥ 2 级）或已观察到显着的治疗后毒性。 （但请注意，先前抗癌治疗的毒性作用被认为是慢性的，例如化疗引起的神经病变、疲劳、脱发或 CTCAE 级厌食症
22. 在研究期间或研究药物首次给药前 3 周内对目标病灶进行放疗。 非靶病灶允许姑息性放疗。
23. 研究药物首次给药前 4 周内进行过大手术或重大外伤
24. 在本研究期间之前分配给治疗
25. 伴随参与另一项临床研究与研究药物产品（S）
26. 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
27. 与研究地点的密切联系；例如研究者的近亲、受抚养人（例如 调查地点的雇员或学生）
28. 从首次给予研究药物前 14 天开始使用强 CYP3A4 抑制剂和诱导剂。 在研究期间和 FU 就诊之前禁止使用强 CYP3A4 抑制剂和诱导剂。
29. ECG 中的临床相关发现，例如二度或三度房室传导阻滞、QRS 波群延长 > 120 毫秒（束支传导阻滞模式除外）或 QTc 间期 (Fridericia) 延长超过 450 毫秒，除非研究者与申办者的医学负责人之间另有约定