Fase I forsøg med PCLX-001 i B-celle non-Hodgkin lymfom og avancerede solide maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Der skal indhentes et underskrevet informeret samtykke, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år

3. Dosiseskalering

   1. Deltagere med histologisk bekræftet fremskreden solid tumor, som har svigtet mindst én tidligere behandling og/eller ikke er kvalificerede til behandlinger, der forventes at give kliniske fordele.
   2. Histologisk bekræftede B-celle lymfomer, der forventes at udtrykke CD20, herunder DLBCL, HGBL, FL (grad 1 til 3b), MCL og Burkitt lymfom, som har fejlet mindst to tidligere behandlinger og/eller ikke er kvalificerede til behandlinger, der forventes at give klinisk fordel (herunder autolog stamcelletransplantation). Transformeret storcellet B-celle lymfompatienter er kvalificerede. FL-patienter bør opfylde kriterier for behandlingsbehov.

   Dosisudvidelseskohorte A: Deltagere med histologisk bekræftet fremskreden bryst-, NSCLC-, SCLC-, kolorektal- og blærekræft, som har svigtet mindst én tidligere behandling og/eller ikke er kvalificerede til behandlinger, der forventes at give klinisk fordel.

   Kohorte B: Deltagere med histologisk bekræftede R/R B-celle lymfomer, der forventes at udtrykke CD20, herunder DLBCL, HGBL, FL (grad 1-3a), FL (grad 3b), MCL og Burkitt lymfom, som har svigtet mindst to tidligere behandlinger og/eller er ikke kvalificerede til behandlinger, der forventes at give kliniske fordele. Transformeret storcellet B-celle lymfompatienter er kvalificerede. FL-patienter bør opfylde kriterier for behandlingsbehov.

4. Patienter skal have evaluerbar eller målbar sygdom (i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer, version 1.1 [RECIST 1.1] eller Lugano-lymfomklassifikationen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1 (bilag A).
6. Forventet levetid på mindst 12 uger

7. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vurderet ved følgende laboratorietest, der skal udføres inden for 7 (±3) dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   1. Hæmoglobin ≥ 85 g/L
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Blodpladetal ≥ 100 x 109/L for dosiseskalering og ≥ 75 x 109/L for dosisudvidelse. involvering i marven, kan overvejes til optagelse i forsøget efter samråd med Lægemonitoren.

8. Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion som vurderet ved følgende laboratorietest, der skal udføres inden for 7 (±3) dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
   2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 gange ULN eller ≤ 5 gange ULN for patienter med ondartet leverpåvirkning
9. Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion, som vurderet ved den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) >50 ml/min inden for 7 (±3) dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eGFR skal beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) eller kreatinin ≤ 1,5 gange ULN

10. Patienter skal have tilstrækkelig koagulation, som vurderet ved følgende laboratorietest, der skal udføres inden for 7 (±3) dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

    1. Protrombintid/International normaliseret ratio (PT/INR) ≤ 1,5 for patienter, der ikke er i antikoagulering
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 gange ULN for patienter, der ikke er på antikoagulering Bemærk: Patienter på antikoagulering med et middel såsom heparin (f. enoxaparin, dalteparin osv.) vil få lov til at deltage, hvis der ikke tidligere er tegn på underliggende abnormitet i koagulationsparametre.
11. Tilstrækkelig hjertefunktion pr. institutionel normal målt ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) scanning (LVEF ≥ 50 %)

12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest opnået inden for 7 (±3) dage før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.

    Bemærk: En kvinde er i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi.

13. Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd skal acceptere at bruge passende prævention, når de er seksuelt aktive, fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring for hele undersøgelsen og indtil mindst 6 måneder efter den sidste indgivelse af forsøgslægemidlet. Patienter skal acceptere at bruge 2 pålidelige og acceptable præventionsmetoder samtidigt. En mand anses for fertil efter puberteten, medmindre den er permanent steril ved bilateral orkiektomi. Mænd, der behandles med PCLX-001, frarådes at blive far til et barn under og op til 6 måneder efter behandlingen; Inden behandlingen skal der søges råd om at bevare sædceller på grund af risikoen for irreversibel infertilitet som følge af behandling med PCLX-001. Kvindelige partnere i den fødedygtige alder fra mandlige forsøgsdeltagere skal bruge passende prævention/prævention mellem underskrivelsen af ​​det informerede samtykke og 6 måneder efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet, hvis den mandlige forsøgsdeltager ikke er steriliseret.

Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive patienten om, hvordan man opnår yderst effektiv prævention. Meget effektive (fejlrate på mindre end 1 % pr. år) præventionsmetoder, når de anvendes konsekvent og korrekt, omfatter:

• Kombineret (østrogen og gestagen indeholdende: oral, intravaginal transdermal og kun progestin (oral, injicerbar, implanterbar) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning.
• Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint hormonfrigørende system (IUS).
• Bilateral tubal okklusion eller vasektomiseret partner (forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner og har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes).
• Seksuel afholdenhed (pålidelighed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil).

Mandlige patienter med en kvindelig partner med reproduktionspotentiale skal bruge kondom og sikre, at der også anvendes en yderligere præventionsform under behandlingen og indtil 6 måneder efter sidste indgivelse af forsøgslægemiddel. Patienterne skal acceptere at anvende pålidelige og acceptable præventionsmetoder samtidigt

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne eller hjælpestofferne i præparaterne eller ethvert middel givet i forbindelse med denne undersøgelse
2. Anamnese med hjertesygdom: kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse > II, ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (inden for de seneste 6 måneder før undersøgelsens start), myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder før studiestart eller ukontrollerede hjertearytmier
3. Ukontrolleret arteriel hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (ifølge efterforskerens udtalelse)
4. Moderat eller svært nedsat leverfunktion, dvs. Child-Pugh klasse B eller C
5. Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV) infektion
6. Patienter, som har en aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), som kræver behandling. Patienter med kronisk HBV- eller HCV-infektion er kvalificerede efter investigatorens skøn, forudsat at sygdommen er stabil og tilstrækkeligt kontrolleret under behandling.
7. Infektioner af CTCAE Grad 2, der ikke reagerer på terapi eller aktive klinisk alvorlige infektioner af CTCAE Grade > 2
8. Symptomatiske metastatiske hjerne- eller meningeale tumorer, medmindre patienten er > 3 måneder fra den endelige behandling, har en stabil billeddiagnostisk undersøgelse inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og er klinisk stabil med hensyn til tumoren på tidspunktet for undersøgelsens start. Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser må ikke være i steroidbehandling. Patienter med neurologiske symptomer bør gennemgå en CT/MRI-scanning af hjernen for at udelukke nye eller progressive hjernemetastaser.
9. Nuværende eller tidligere historie med lymfom i centralnervesystemet (CNS).
10. Ukontrolleret anfaldslidelse, der kræver behandling (f. stærke CYP3A4-inducere såsom carbamazepin og phenytoin)
11. Anamnese med organallotransplantation eller autolog stamcelletransplantation ≤ 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter, der tidligere har modtaget CAR-T eller anden T-celle-målrettet behandling (godkendt eller undersøgt) ≤ 4 uger før studiets lægemiddeladministration
12. Bevis på eller historie med blødningsforstyrrelser, dvs. enhver blødning/blødningsbegivenhed af CTCAE Grade > 2 inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
13. Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud

14. Tidligere eller samtidig cancer, der er forskellig i primært sted eller histologi fra den cancer, der evalueres i denne undersøgelse, med undtagelse af følgende tidligere eller samtidige cancertyper:

    • Kurativ behandling for lokaliseret cancer fuldført uden tegn på recidiv og behandlingsrelateret toksicitet og lav risiko for recidiv som vurderet af investigator,
    • In-situ prostatacancer, Gleason Score
15. Enhver klinisk tilstand, der anses for ustabil eller kan bringe patientens sikkerhed og hans/hendes overholdelse af undersøgelsen i fare
16. Manglende evne til at sluge oral medicin
17. Enhver malabsorptionstilstand
18. Amning. Kvindelige patienter må ikke amme under behandlingen og indtil 4 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
19. Behandling med anticancer kemoterapi eller immunterapi under undersøgelsen eller inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. For småmolekylære lægemidler er en periode på mindst 3 halveringstider før den første dosis af undersøgelseslægemidlet acceptabel. Mitomycin C eller nitrosoureas bør ikke gives inden for 6 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet.
20. Behandling med systemiske steroider (prednisondosis ≥10 mg/dag eller tilsvarende dosis).
21. Akutte toksiske virkninger (CTCAE Grade ≥2) af tidligere anticancer kemoterapi eller immunterapi, som endnu ikke er stabiliseret, eller hvis der er observeret signifikant toksicitet efter behandling. (Bemærk dog, at toksiske virkninger af tidligere anticancerterapi betragtes som kroniske, såsom kemoterapi-induceret neuropati, træthed, alopeci eller anoreksi af CTCAE Grade
22. Strålebehandling for mållæsioner under undersøgelsen eller inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Palliativ strålebehandling er tilladt til ikke-mållæsioner.
23. Større operation eller betydelige traumer inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
24. Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse
25. Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie med forsøgslægemiddel(er)
26. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
27. Tæt tilknytning til undersøgelsesstedet; for eksempel. en nær slægtning til efterforskeren, afhængig person (f.eks. medarbejder eller studerende på undersøgelsesstedet)
28. Anvendelse af stærke CYP3A4-hæmmere og -inducere fra 14 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet. Stærke CYP3A4-hæmmere og -inducere er forbudt under undersøgelsen og indtil det aktive FU-besøg.
29. Klinisk relevante fund i EKG'et såsom en anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, forlængelse af QRS-komplekset > 120 ms (undtagen bundt-grenblokmønster) eller forlængelse af QTc-intervallet (Fridericia) over 450 ms, medmindre aftalt andet mellem efterforskeren og sponsorens lægeligt ansvarlige