Phase-I-Studie mit PCLX-001 bei B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren

3. Dosissteigerung

   1. Teilnehmer mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem solidem Tumor, bei denen mindestens eine vorherige Therapie fehlgeschlagen ist und/oder die nicht für Therapien in Frage kommen, von denen ein klinischer Nutzen erwartet wird.
   2. Histologisch bestätigte B-Zell-Lymphome, von denen erwartet wird, dass sie CD20 exprimieren, einschließlich DLBCL, HGBL, FL (Grad 1 bis 3b), MCL und Burkitt-Lymphom, bei denen mindestens zwei vorherige Therapien fehlgeschlagen sind und/oder die erwarteten Therapien nicht in Frage kommen klinischen Nutzen (einschließlich autologer Stammzelltransplantation). Patienten mit transformiertem großzelligem B-Zell-Lymphom sind geeignet. FL-Patienten sollten die Kriterien für eine Behandlungsbedürftigkeit erfüllen.

   Dosiserweiterung Kohorte A: Teilnehmer mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem Brust-, NSCLC-, SCLC-, kolorektalem und Blasenkrebs, bei denen mindestens eine vorherige Therapie fehlgeschlagen ist und/oder die nicht für Therapien in Frage kommen, von denen ein klinischer Nutzen erwartet wird.

   Kohorte B: Teilnehmer mit histologisch bestätigten R/R-B-Zell-Lymphomen, von denen erwartet wird, dass sie CD20 exprimieren, einschließlich DLBCL, HGBL, FL (Grad 1-3a), FL (Grad 3b), MCL und Burkitt-Lymphom, die mindestens fehlgeschlagen sind zwei vorherige Therapien und/oder sind nicht für Therapien geeignet, von denen ein klinischer Nutzen erwartet wird. Patienten mit transformiertem großzelligem B-Zell-Lymphom sind geeignet. FL-Patienten sollten die Kriterien für eine Behandlungsbedürftigkeit erfüllen.

4. Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben (gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 [RECIST 1.1], oder der Lugano-Lymphom-Klassifikation.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 (Anhang A).
6. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

7. Die Patienten müssen eine angemessene Knochenmarkfunktion haben, wie anhand der folgenden Labortests festgestellt wird, die innerhalb von 7 (±3) Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden:

   1. Hämoglobin ≥ 85 g/l
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l bei Dosissteigerung und ≥ 75 x 109/l bei Dosiserweiterung HINWEIS: Bei Dosiserweiterung Patienten, die die oben genannten hämatologischen Kriterien aufgrund einer Knochenmarksuppression aufgrund früherer Therapien und/oder eines ausgedehnten Tumors nicht erfüllen Beteiligung am Knochenmark, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor für die Aufnahme in die Studie in Betracht gezogen werden.

8. Die Patienten müssen eine angemessene Leberfunktion haben, wie anhand der folgenden Labortests festgestellt, die innerhalb von 7 (±3) Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden müssen:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
   2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fache ULN oder ≤ 5-fache ULN bei Patienten mit bösartiger Leberbeteiligung
9. Die Patienten müssen eine angemessene Nierenfunktion haben, wie anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) >50 ml/min innerhalb von 7 (±3) Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (eGFR wird nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet) oder Kreatinin ≤ 1,5-facher ULN

10. Die Patienten müssen eine ausreichende Gerinnung aufweisen, wie anhand der folgenden Labortests festgestellt wird, die innerhalb von 7 (±3) Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden:

    1. Prothrombinzeit/International normalisiertes Verhältnis (PT/INR) ≤ 1,5 für Patienten ohne Antikoagulation
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 mal ULN für Patienten ohne Antikoagulation Hinweis: Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Heparin (z. Enoxaparin, Dalteparin usw.) dürfen teilnehmen, wenn keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen.
11. Angemessene Herzfunktion gemäß institutionellem Normalwert, gemessen durch Echokardiographie oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan (LVEF ≥ 50 %)

12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 (±3) Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest aufweisen.

    Hinweis: Eine Frau ist gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden.

13. Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer müssen ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung für die gesamte Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen, bei sexueller Aktivität eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Die Patientinnen müssen zustimmen, gleichzeitig 2 zuverlässige und akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden. Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch bilaterale Orchiektomie dauerhaft steril. Männern, die mit PCLX-001 behandelt werden, wird geraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen; vor der Behandlung sollte wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit als Folge der Behandlung mit PCLX-001 Rat zur Spermakonservierung eingeholt werden. Gebärfähige Partnerinnen von männlichen Studienteilnehmern müssen zwischen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütung / Empfängnisverhütung anwenden, wenn der männliche Studienteilnehmer nicht sterilisiert wurde.

Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr) gehören bei konsequenter und korrekter Anwendung:

• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige: orale, intravaginale, transdermale und reine Gestagen- (orale, injizierbare, implantierbare) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit der Ovulationshemmung.
• Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS).
• Beidseitiger Eileiterverschluss oder vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der Partner ist der einzige Sexualpartner und hat eine ärztliche Beurteilung des Operationserfolgs erhalten).
• Sexuelle Abstinenz (Zuverlässigkeit in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten zu bewerten).

Männliche Patienten mit einer gebärfähigen Partnerin müssen während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments ein Kondom verwenden und sicherstellen, dass eine zusätzliche Form der Empfängnisverhütung angewendet wird. Die Patientinnen müssen damit einverstanden sein, gleichzeitig zuverlässige und akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder Hilfsstoffe der Präparate oder andere im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichte Mittel
2. Vorgeschichte von Herzerkrankungen: dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse > II, instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
3. Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung (laut Meinung des Prüfarztes)
4. Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung, d. h. Child-Pugh Klasse B oder C
5. Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
6. Patienten mit einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV), die einer Behandlung bedarf. Patienten mit chronischer HBV- oder HCV-Infektion sind nach Ermessen des Prüfarztes geeignet, vorausgesetzt, dass die Krankheit unter der Behandlung stabil und ausreichend kontrolliert ist.
7. Infektionen vom CTCAE-Grad 2, die nicht auf die Therapie ansprechen, oder aktive klinisch schwerwiegende Infektionen vom CTCAE-Grad > 2
8. Symptomatische metastasierende Gehirn- oder Meningealtumoren, es sei denn, der Patient ist > 3 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat eine stabile Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und ist in Bezug auf den Tumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen dürfen nicht mit Steroiden behandelt werden. Patienten mit neurologischen Symptomen sollten sich einer CT/MRT-Untersuchung des Gehirns unterziehen, um neue oder fortschreitende Hirnmetastasen auszuschließen.
9. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS).
10. Therapiebedürftige unkontrollierte Anfallsleiden (z. starke CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin und Phenytoin)
11. Vorgeschichte einer Organtransplantation oder autologen Stammzelltransplantation ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten, die eine vorherige CAR-T- oder andere T-Zell-Targeting-Behandlung (zugelassen oder in der Prüfung) ≤ 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erhalten haben
12. Nachweis oder Anamnese einer Blutgerinnungsstörung, d. h. jede Hämorrhagie / jedes Blutungsereignis von CTCAE-Grad > 2 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
13. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch

14. Früherer oder gleichzeitig bestehender Krebs, der sich in Primärlokalisation oder Histologie von dem in dieser Studie untersuchten Krebs unterscheidet, mit Ausnahme der folgenden früheren oder gleichzeitig aufgetretenen Krebsarten:

    • Heilende Behandlung für lokalisierten Krebs, die ohne Anzeichen eines Wiederauftretens und behandlungsbedingter Toxizität und mit geringem Risiko eines Wiederauftretens abgeschlossen ist, wie vom Prüfarzt beurteilt,
    • In-situ-Prostatakrebs, Gleason-Score
15. Jeder klinische Zustand, der als instabil gilt oder die Sicherheit des Patienten und seine Compliance in der Studie gefährden könnte
16. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
17. Jeder Malabsorptionszustand
18. Stillen. Patientinnen dürfen während der Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht stillen.
19. Behandlung mit Chemotherapie oder Immuntherapie gegen Krebs während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Bei niedermolekularen Arzneimitteln ist ein Zeitraum von mindestens 3 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments akzeptabel. Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe sollten nicht innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden.
20. Behandlung mit systemischen Steroiden (Prednison-Dosis ≥ 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis).
21. Akute toxische Wirkungen (CTCAE-Grad ≥2) einer vorangegangenen Chemotherapie oder Immuntherapie gegen Krebs, die sich noch nicht stabilisiert haben, oder wenn signifikante Toxizitäten nach der Behandlung beobachtet wurden. (Beachten Sie jedoch, dass toxische Wirkungen einer früheren Krebstherapie als chronisch angesehen werden, wie z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie, Müdigkeit, Alopezie oder Anorexie vom CTCAE-Grad
22. Strahlentherapie für Zielläsionen während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine palliative Strahlentherapie ist für Nicht-Zielläsionen erlaubt.
23. Größere Operation oder signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
24. Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie
25. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat(en)
26. Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können
27. Enge Zugehörigkeit zum Prüfzentrum; z.B. ein naher Angehöriger des Prüfers, eine abhängige Person (z. Mitarbeiter oder Student des Prüfzentrums)
28. Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren ab 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Starke CYP3A4-Hemmer und -Induktoren sind während der Studie und bis zum Besuch der aktiven FU verboten.
29. Klinisch relevante Befunde im EKG wie ein atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Verlängerung des QRS-Komplexes > 120 ms (außer Schenkelblockmuster) oder Verlängerung des QTc-Intervalls (Fridericia) über 450 ms, es sei denn etwas anderes zwischen dem Prüfer und der medizinisch verantwortlichen Person des Sponsors vereinbart