PCLX-001:n vaiheen I tutkimus B-solun non-Hodgkin-lymfoomassa ja pitkälle edenneissä kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista.
2. ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat

3. Annoksen eskalointi

   1. Osallistujat, joilla on histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain ja jotka ovat epäonnistuneet vähintään yhdessä aikaisemmassa hoidossa ja/tai jotka eivät ole oikeutettuja hoitoihin, joiden odotetaan tuottavan kliinistä hyötyä.
   2. Histologisesti vahvistetut B-solulymfoomat, joiden odotetaan ilmentävän CD20:tä, mukaan lukien DLBCL, HGBL, FL (luokat 1–3b), MCL ja Burkitt-lymfooma, jotka ovat epäonnistuneet vähintään kahdessa aikaisemmassa hoidossa ja/tai jotka eivät ole kelvollisia hoitoihin, joiden odotetaan tuottavan kliininen hyöty (mukaan lukien autologinen kantasolusiirto). Transformoituneet suuren B-solun lymfoomapotilaat ovat kelvollisia. FL-potilaiden tulee täyttää hoidon vaativat kriteerit.

   Annoksen laajennuskohortti A: Osallistujat, joilla on histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt rintasyöpä, NSCLC, SCLC, paksusuolen ja virtsarakon syöpä ja jotka ovat epäonnistuneet vähintään yhdessä aikaisemmassa hoidossa ja/tai jotka eivät ole oikeutettuja hoitoihin, joiden odotetaan tuottavan kliinistä hyötyä.

   Kohortti B: Osallistujat, joilla on histologisesti vahvistettu R/R B-solulymfooma, joiden odotetaan ilmentävän CD20:tä, mukaan lukien DLBCL, HGBL, FL (luokat 1-3a), FL (aste 3b), MCL ja Burkitt-lymfooma, jotka ovat epäonnistuneet vähintään kaksi aikaisempaa hoitoa ja/tai eivät ole oikeutettuja hoitoihin, joiden odotetaan tuottavan kliinistä hyötyä. Transformoituneet suuren B-solun lymfoomapotilaat ovat kelvollisia. FL-potilaiden tulee täyttää hoidon vaativat kriteerit.

4. Potilailla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus (kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien, version 1.1 [RECIST 1.1] tai Luganon lymfoomaluokituksen mukaisesti.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1 (liite A).
6. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa

7. Potilailla on oltava riittävä luuytimen toiminta, joka on arvioitu seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on suoritettava 7 (±3) päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

   1. Hemoglobiini ≥ 85 g/l
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   3. Trombosyyttimäärä ≥ 100 x 109/l annoksen suurentamiseksi ja ≥ 75 x 109/l annoksen suurentamiseksi HUOMAUTUS: Annoksen suurentamiseksi potilas, joka ei täytä yllä olevia hematologisia kriteerejä aiempien hoitojen aiheuttaman luuytimen suppression ja/tai laajan kasvaimen vuoksi osallisuutta luuytimeen, voidaan harkita tutkimukseen ilmoittautumista Medical Monitorin kanssa kuultuaan.

8. Potilailla on oltava riittävä maksan toiminta, joka on arvioitu seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on suoritettava 7 (±3) päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
   2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 kertaa ULN tai ≤ 5 kertaa ULN potilailla, joilla on pahanlaatuinen maksahäiriö
9. Potilaiden munuaistoiminnan tulee olla riittävä, arvioituna glomerulussuodatusnopeudella (eGFR) >50 ml/min 7 (±3) päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (eGFR lasketaan Cockcroft-Gault-kaavalla) tai kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN

10. Potilailla on oltava riittävä hyytymiskyky, joka on arvioitu seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on suoritettava 7 (±3) päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

    1. Protrombiiniaika/kansainvälinen normalisoitu suhde (PT/INR) ≤ 1,5 potilailla, jotka eivät käytä antikoagulaatiota
    2. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 kertaa ULN potilailla, jotka eivät käytä antikoagulaatiohoitoa Huomautus: Potilaat, jotka saavat antikoagulaatiota jollakin aineella, kuten hepariinilla (esim. enoksapariini, daltepariini jne.) saavat osallistua, jos ei ole olemassa aiempaa näyttöä hyytymisparametrien taustalla olevista poikkeavuuksista.
11. Riittävä sydämen toiminta laitoksen normaalia kohti mitattuna kaikukardiografialla tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) (LVEF ≥ 50 %)

12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin beeta ihmisen koriongonadotropiinin (β-HCG) raskaustesti 7 (±3) päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.

    Huomautus: Nainen on hedelmällisessä iässä eli hedelmällinen kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat, mutta ei rajoittuen, kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja kahdenvälinen munanpoisto. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa.

13. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä, kun he ovat seksuaalisesti aktiivisia, koko tutkimusta koskevan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaiden tulee suostua käyttämään kahta luotettavaa ja hyväksyttävää ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Mies katsotaan hedelmälliseksi murrosiän jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili kahdenvälisen orkiektomian avulla. PCLX-001-hoitoa saavia miehiä ei suositella synnyttämästä lasta hoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon jälkeen. Ennen hoitoa on kysyttävä neuvoja siittiöiden säilyttämisestä, koska PCLX-001-hoidon seurauksena on peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuus. Tutkimukseen osallistuneiden miespuolisten hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on käytettävä asianmukaista ehkäisyä / ehkäisyä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen ja 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta, jos miespuolista tutkimukseen osallistuvaa ei ole steriloitu.

Tutkijaa tai nimettyä avustajaa pyydetään neuvomaan potilasta, kuinka saavuttaa erittäin tehokas ehkäisy. Erittäin tehokkaita (epäonnistunut osuus alle 1 % vuodessa) ehkäisymenetelmiä johdonmukaisesti ja oikein käytettynä ovat:

• Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä: oraalinen, intravaginaalinen transdermaalinen ja vain progestiinia sisältävä (oraalinen, injektoitava, implantoitava) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon.
• Kohdunsisäinen laite (IUD) tai intrauterine hormone-releasing -järjestelmä (IUS).
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos tai vasektomioitu kumppani (edellyttäen, että kumppani on ainoa seksikumppani ja hän on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta).
• Seksuaalinen raittius (luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan).

Miespotilaiden, joiden naispuolinen kumppani on lisääntymiskykyinen, on käytettävä kondomia ja varmistettava, että myös muuta ehkäisyä käytetään hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Potilaiden tulee suostua käyttämään luotettavia ja hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä samanaikaisesti

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeille tai valmisteiden apuaineille tai mille tahansa tämän tutkimuksen yhteydessä annetulle aineelle
2. Aiempi sydänsairaus: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka > II, epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), uusi angina pectoris (viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa tai hallitsemattomia sydämen rytmihäiriöitä
3. Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta (tutkijan mielipiteen mukaan)
4. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, ts. Child-Pugh luokka B tai C
5. Potilaat, joilla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
6. Hoitoa vaativat potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Potilaat, joilla on krooninen HBV- tai HCV-infektio, ovat tutkijan harkinnan mukaan kelvollisia edellyttäen, että sairaus on vakaa ja riittävästi hallinnassa hoidon aikana.
7. CTCAE-asteen 2 infektiot, jotka eivät reagoi hoitoon, tai aktiiviset kliinisesti vakavat CTCAE-asteen > 2-infektiot
8. Oireiset metastaattiset aivo- tai aivokalvon kasvaimet, ellei potilas ole yli 3 kuukauden kuluttua lopullisesta hoidosta, hänellä on stabiili kuvantamistutkimus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja potilas on kliinisesti stabiili kasvaimen suhteen tutkimukseen osallistumishetkellä. Potilaat, joilla on oireettomia aivometastaaseja, eivät saa saada steroidihoitoa. Potilaille, joilla on neurologisia oireita, tulee tehdä aivojen CT/MRI-skannaus uusien tai progressiivisten aivometastaasien sulkemiseksi pois.
9. Nykyinen tai aiempi keskushermoston (CNS) lymfooma
10. Hoitoa vaativa hallitsematon kohtaushäiriö (esim. voimakkaat CYP3A4-induktorit, kuten karbamatsepiini ja fenytoiini)
11. Elinsiirtosiirto tai autologinen kantasolusiirto ≤ 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa CAR-T- tai muuta T-soluihin kohdistuvaa hoitoa (hyväksytty tai tutkittava) ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista
12. Todisteet tai historia verenvuotohäiriöstä, eli mikä tahansa verenvuototapahtuma, jonka CTCAE-aste on > 2 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
13. Vakava, parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma

14. Aikaisempi tai samanaikainen syöpä, joka eroaa ensisijaisesti tai histologialtaan tässä tutkimuksessa arvioitavasta syövästä, lukuun ottamatta seuraavia aikaisempia tai samanaikaisia ​​syöpätyyppejä:

    • Paikallisen syövän parantava hoito, joka on saatu päätökseen ilman merkkejä uusiutumisesta ja hoitoon liittyvästä toksisuudesta ja alhainen uusiutumisriski tutkijan arvioiden mukaan,
    • In situ eturauhassyöpä, Gleason Score
15. Mikä tahansa kliininen tila, jota pidetään epävakaana tai joka saattaa vaarantaa potilaan turvallisuuden ja hänen suostumuksensa tutkimukseen
16. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
17. Mikä tahansa imeytymishäiriö
18. Imetys. Naispotilaat eivät saa imettää hoidon aikana ja ennen kuin 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
19. Hoito syövän kemoterapialla tai immunoterapialla tutkimuksen aikana tai 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Pienmolekyylisten lääkkeiden osalta vähintään 3 puoliintumisaika ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta on hyväksyttävä. Mitomysiini C:tä tai nitrosoureoita ei tule antaa 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
20. Hoito systeemisillä steroideilla (prednisoniannos ≥ 10 mg/vrk tai vastaava annos).
21. Aiemman syövän vastaisen kemoterapian tai immunoterapian akuutit toksiset vaikutukset (CTCAE-aste ≥2), jotka eivät ole vielä stabiloituneet tai jos merkittäviä hoidon jälkeisiä toksisuuksia on havaittu. (Huomaa kuitenkin, että aikaisemman syövän vastaisen hoidon toksiset vaikutukset, joita pidetään kroonisina, kuten kemoterapian aiheuttama neuropatia, väsymys, hiustenlähtö tai CTCAE-luokan anoreksia
22. Kohdevaurioiden sädehoito tutkimuksen aikana tai 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Palliatiivinen sädehoito on sallittu ei-kohdevaurioille.
23. Suuri leikkaus tai merkittävä trauma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
24. Aikaisempi määräys hoitoon tämän tutkimuksen aikana
25. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeen tai -lääkkeiden kanssa
26. Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia
27. läheinen yhteys tutkimussivustoon; esim. tutkijan lähisukulainen, huollettavana oleva henkilö (esim. tutkimuspaikan työntekijä tai opiskelija)
28. Vahvojen CYP3A4-estäjien ja indusoijien käyttö 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Vahvat CYP3A4:n estäjät ja indusoijat ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana ja aktiiviseen FU-käyntiin asti.
29. EKG:n kliinisesti merkitykselliset löydökset, kuten toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, QRS-kompleksin pidentyminen > 120 ms (paitsi nippuhaarakatkoskuvio) tai QTc-ajan pidentyminen (Fridericia) yli 450 ms, ellei tutkijan ja toimeksiantajan lääketieteellisesti vastuussa olevan henkilön välillä on sovittu toisin