Испытание фазы I PCLX-001 при В-клеточной неходжкинской лимфоме и прогрессирующих солидных злокачественных опухолях

Критерии включения:

1. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Подписанное информированное согласие должно быть получено до выполнения каких-либо процедур, связанных с исследованием.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет

3. Увеличение дозы

   1. Участники с гистологически подтвержденной продвинутой солидной опухолью, у которых по крайней мере одна предшествующая терапия была неудачной и / или которые не имеют права на терапию, которая, как ожидается, принесет клиническую пользу.
   2. Гистологически подтвержденные В-клеточные лимфомы, которые, как ожидается, будут экспрессировать CD20, включая DLBCL, HGBL, FL (степени 1–3b), MCL и лимфому Беркитта, которые оказались неэффективными по крайней мере при двух предшествующих терапиях и/или не подходят для лечения, которое, как ожидается, обеспечит клиническая польза (включая трансплантацию аутологичных стволовых клеток). Пациенты с трансформированной крупноклеточной В-клеточной лимфомой имеют право на участие. Пациенты с ФЛ должны соответствовать критериям, требующим лечения.

   Группа увеличения дозы A: Участники с гистологически подтвержденным распространенным раком молочной железы, НМРЛ, МРЛ, колоректальным раком и раком мочевого пузыря, у которых по крайней мере одна предыдущая терапия не удалась и / или не подходят для лечения, которое, как ожидается, принесет клиническую пользу.

   Когорта B: участники с гистологически подтвержденными R/R B-клеточными лимфомами, которые, как ожидается, будут экспрессировать CD20, включая DLBCL, HGBL, FL (степени 1-3a), FL (степень 3b), MCL и лимфому Беркитта, у которых по крайней мере двух предшествующих терапий и/или не подходят для терапии, которая, как ожидается, обеспечит клиническую пользу. Пациенты с трансформированной крупноклеточной В-клеточной лимфомой имеют право на участие. Пациенты с ФЛ должны соответствовать критериям, требующим лечения.

4. Пациенты должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание (в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 [RECIST 1.1] или классификацией лимфомы Лугано.
5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 (Приложение A).
6. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель

7. Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, что оценивается следующими лабораторными тестами, которые должны быть проведены в течение 7 (±3) дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Гемоглобин ≥ 85 г/л
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   3. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л при повышении дозы и ≥ 75 x 109/л при увеличении дозы поражения костного мозга, может рассматриваться вопрос о включении в исследование после консультации с медицинским монитором.

8. Пациенты должны иметь адекватную функцию печени, что оценивается следующими лабораторными тестами, которые должны быть проведены в течение 7 (±3) дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
   2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 раз выше ВГН или ≤ 5 раз выше ВГН у пациентов со злокачественным поражением печени
9. У пациентов должна быть адекватная функция почек, оцениваемая по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) > 50 мл/мин в течение 7 (±3) дней до первой дозы исследуемого препарата (рСКФ рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) или креатинин ≤ 1,5 раза выше ВГН

10. Пациенты должны иметь адекватную коагуляцию, что оценивается следующими лабораторными тестами, которые должны быть проведены в течение 7 (±3) дней до первой дозы исследуемого препарата:

    1. Протромбиновое время/Международное нормализованное отношение (ПВ/МНО) ≤ 1,5 для пациентов, не принимающих антикоагулянты
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН для пациентов, не принимающих антикоагулянты. эноксапарин, дальтепарин и т. д.) будет разрешено участвовать, если не существует предварительных доказательств лежащих в основе отклонений в параметрах свертывания крови.
11. Адекватная сердечная функция в соответствии с институциональной нормой, измеренная с помощью эхокардиографии или многоканального сканирования (MUGA) (ФВ ЛЖ ≥ 50%)

12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (β-ХГЧ) в сыворотке крови, полученный в течение 7 (±3) дней до начала введения исследуемого препарата.

    Примечание. Женщина имеет детородный потенциал, т. е. фертильна, после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию.

13. Женщины детородного возраста и мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции во время сексуальной активности с момента подписания формы информированного согласия на полное исследование и до истечения не менее 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Пациенты должны дать согласие на одновременное использование 2 надежных и приемлемых методов контрацепции. Мужчина считается фертильным после полового созревания, за исключением случаев, когда после двусторонней орхиэктомии сохраняется постоянная стерильность. Мужчинам, проходящим курс лечения PCLX-001, не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после него; перед лечением следует обратиться за советом по сохранению спермы из-за вероятности необратимого бесплодия в результате лечения PCLX-001. Партнерши детородного возраста мужчин-участников исследования должны использовать адекватные средства контрацепции/противозачаточные средства между подписанием информированного согласия и 6 месяцами после последнего введения исследуемого препарата, если мужчина-участник исследования не стерилизован.

Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью. К высокоэффективным (частота неудач менее 1% в год) методам контрацепции при последовательном и правильном применении относятся:

• Комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая: пероральная, интравагинальная трансдермальная и чисто прогестиновая (пероральная, инъекционная, имплантируемая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции.
• Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система, высвобождающая гормоны (ВМС).
• Двусторонняя трубная окклюзия или вазэктомия партнера (при условии, что партнер является единственным половым партнером и получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства).
• Половое воздержание (надежность следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента).

Пациенты мужского пола, имеющие партнершу с репродуктивным потенциалом, должны использовать презерватив и обеспечить использование дополнительной формы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Пациенты должны дать согласие на одновременное использование надежных и приемлемых методов контрацепции.

Критерий исключения:

1. Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или вспомогательным веществам препаратов или любому агенту, назначаемому в связи с данным исследованием.
2. Заболевания сердца в анамнезе: застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > II, нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (в течение последних 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев перед включением в исследование или неконтролируемая сердечная аритмия
3. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по мнению исследователя)
4. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, т.е. Класс Чайлд-Пью B или C
5. Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
6. Пациенты с активным вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС), требующие лечения. Пациенты с хронической инфекцией HBV или HCV имеют право на участие в исследовании по усмотрению исследователя при условии, что заболевание является стабильным и в достаточной мере контролируется при лечении.
7. Инфекции CTCAE Grade 2, не отвечающие на терапию, или активные клинически серьезные инфекции CTCAE Grade > 2
8. Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек, за исключением случаев, когда у пациента прошло более 3 месяцев после радикальной терапии, у него есть стабильные результаты визуализирующего исследования в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата и он клинически стабилен в отношении опухоли на момент включения в исследование. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг не должны получать стероидную терапию. Пациентам с неврологическими симптомами следует провести КТ/МРТ головного мозга для исключения новых или прогрессирующих метастазов в головной мозг.
9. Лимфома центральной нервной системы (ЦНС) в настоящее время или в анамнезе
10. Неконтролируемое судорожное расстройство, требующее терапии (например, сильные индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин и фенитоин)
11. История трансплантации аллотрансплантата органа или аутологичной трансплантации стволовых клеток ≤ 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, ранее получавшие CAR-T или другое лечение, нацеленное на Т-клетки (одобренное или исследуемое), ≤ 4 недель до введения исследуемого препарата.
12. Доказательства или история нарушения свертываемости крови, то есть любое кровотечение/кровотечение степени CTCAE > 2 в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
13. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости

14. Предыдущий или сопутствующий рак, который отличается по первичной локализации или гистологии от рака, оцениваемого в этом исследовании, за исключением следующих предшествующих или сопутствующих типов рака:

    • Излечивающее лечение локализованного рака завершено без признаков рецидива и токсичности, связанной с лечением, и с низким риском рецидива по оценке исследователя,
    • Рак предстательной железы in situ, шкала Глисона
15. Любое клиническое состояние, которое считается нестабильным или может поставить под угрозу безопасность пациента и его/ее согласие на участие в исследовании.
16. Неспособность глотать пероральные препараты
17. Любое состояние мальабсорбции
18. Грудное вскармливание. Пациентки женского пола не должны кормить грудью во время лечения и в течение 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
19. Лечение противоопухолевой химиотерапией или иммунотерапией во время исследования или в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата. Для низкомолекулярных препаратов приемлем период не менее 3 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата. Митомицин С или нитрозомочевину не следует вводить в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
20. Лечение системными стероидами (доза преднизолона ≥10 мг/сут или эквивалентная доза).
21. Острые токсические эффекты (CTCAE Grade ≥2) предшествующей противоопухолевой химиотерапии или иммунотерапии, которые еще не стабилизировались или если наблюдалась значительная токсичность после лечения. (Обратите внимание, однако, что токсические эффекты предшествующей противоопухолевой терапии, рассматриваемые как хронические, такие как невропатия, вызванная химиотерапией, усталость, алопеция или анорексия степени CTCAE
22. Лучевая терапия поражений-мишеней во время исследования или в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата. Паллиативная лучевая терапия разрешена при нецелевых поражениях.
23. Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
24. Предыдущее назначение лечения во время этого исследования
25. Одновременное участие в другом клиническом исследовании с исследуемым(и) лекарственным средством(ами)
26. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
27. Тесная связь с исследовательским центром; например близкий родственник следователя, зависимое лицо (напр. сотрудник или студент исследовательского участка)
28. Использование сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 за 14 дней до первого введения исследуемого препарата. Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4 запрещены во время исследования и до визита в активную ФУ.
29. Клинически значимые признаки на ЭКГ, такие как атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, удлинение комплекса QRS > 120 мс (за исключением паттерна блокады ножек пучка Гиса) или удлинение интервала QTc (по Фридериции) более 450 мс, если только иное согласовано между исследователем и медицинским ответственным лицом спонсора