Fase I-studie av PCLX-001 i B-celle non-Hodgkin lymfom og avanserte solide maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke. Et signert informert samtykke må innhentes før noen studiespesifikke prosedyrer utføres.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år

3. Doseeskalering

   1. Deltakere med histologisk bekreftet avansert solid tumor som har mislyktes i minst én tidligere behandling og/eller ikke er kvalifisert for behandlinger som forventes å gi klinisk fordel.
   2. Histologisk bekreftede B-celle lymfomer som forventes å uttrykke CD20 inkludert DLBCL, HGBL, FL (grad 1 til 3b), MCL og Burkitt lymfom som har mislyktes i minst to tidligere terapier og/eller ikke er kvalifisert for terapier som forventes å gi klinisk fordel (inkludert autolog stamcelletransplantasjon). Pasienter med transformert stort B-celle lymfom er kvalifisert. FL-pasienter bør oppfylle kriterier for behandlingsbehov.

   Doseutvidelseskohort A: Deltakere med histologisk bekreftet avansert brystkreft, NSCLC, SCLC, kolorektal og blærekreft som har mislyktes i minst én tidligere behandling og/eller ikke er kvalifisert for behandlinger som forventes å gi klinisk fordel.

   Kohort B: Deltakere med histologisk bekreftede R/R B-celle lymfomer som forventes å uttrykke CD20 inkludert DLBCL, HGBL, FL (grad 1-3a), FL (grad 3b), MCL og Burkitt lymfom som har sviktet minst to tidligere behandlinger og/eller er ikke kvalifisert for behandlinger som forventes å gi klinisk fordel. Pasienter med transformert stort B-celle lymfom er kvalifisert. FL-pasienter bør oppfylle kriterier for behandlingsbehov.

4. Pasienter må ha evaluerbar eller målbar sykdom (i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster, versjon 1.1 [RECIST 1.1], eller Lugano-lymfomklassifiseringen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1 (vedlegg A).
6. Forventet levealder på minst 12 uker

7. Pasienter må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som vurderes av følgende laboratorietester som skal utføres innen 7 (±3) dager før den første dosen av studiemedikamentet:

   1. Hemoglobin ≥ 85 g/L
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L for doseeskalering og ≥ 75 x 109/L for doseutvidelse MERK: For doseutvidelse, pasient som ikke oppfyller de hematologiske kriteriene ovenfor, på grunn av benmargssuppresjon fra tidligere terapier og/eller omfattende tumor involvering i marg, kan vurderes for innmelding i forsøket etter samråd med Medisinsk monitor.

8. Pasienter må ha tilstrekkelig leverfunksjon som vurderes ved følgende laboratorietester som skal utføres innen 7 (±3) dager før den første dosen av studiemedikamentet:

   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
   2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger ULN eller ≤ 5 ganger ULN for pasienter med ondartet leverpåvirkning
9. Pasienter må ha adekvat nyrefunksjon, vurdert ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) >50 ml/min innen 7 (±3) dager før den første dosen av studiemedikamentet (eGFR beregnes ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen) eller kreatinin ≤ 1,5 ganger ULN

10. Pasienter må ha tilstrekkelig koagulasjon, som vurderes av følgende laboratorietester som skal utføres innen 7 (±3) dager før den første dosen av studiemedikamentet:

    1. Protrombintid/internasjonalt normalisert forhold (PT/INR) ≤ 1,5 for pasienter som ikke tar antikoagulasjon
    2. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ganger ULN for pasienter som ikke får antikoagulasjon Merk: Pasienter på antikoagulasjon med et middel som heparin (f. enoksaparin, dalteparin, etc.) vil få delta dersom det ikke finnes noen tidligere bevis på underliggende abnormitet i koagulasjonsparametere.
11. Tilstrekkelig hjertefunksjon per institusjonsnormal målt ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) skanning (LVEF ≥ 50 %)

12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum beta humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest innen 7 (±3) dager før start av administrering av studiemedikamentet.

    Merk: En kvinne er i fertil alder, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi.

13. Kvinner i fertil alder og fertile menn må godta å bruke adekvat prevensjon når de er seksuelt aktive fra undertegning av skjemaet for informert samtykke for hele studien til minst 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrering. Pasienter må godta å bruke 2 pålitelige og akseptable prevensjonsmetoder samtidig. En mann anses som fruktbar etter puberteten med mindre han er permanent steril ved bilateral orkiektomi. Menn som behandles med PCLX-001 anbefales ikke å bli far til barn under og inntil 6 måneder etter behandling; Før behandling bør råd innhentes for å bevare sæd på grunn av sjansen for irreversibel infertilitet som følge av behandling med PCLX-001. Kvinnelige partnere i fertil alder fra mannlige studiedeltakere må bruke adekvat prevensjon/prevensjon mellom signering av informert samtykke og 6 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet dersom den mannlige studiedeltakeren ikke er sterilisert.

Utforskeren eller en utpekt medarbeider blir bedt om å gi pasienten råd om hvordan man oppnår svært effektiv prevensjon. Svært effektive (feilprosent på mindre enn 1 % per år) prevensjonsmetoder, når de brukes konsekvent og riktig, inkluderer:

• Kombinert (østrogen og gestagen som inneholder: oral, intravaginal transdermal og kun progestin (oral, injiserbar, implanterbar) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning.
• Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrigjørende system (IUS).
• Bilateral tubal okklusjon eller vasektomisert partner (forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren og har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess).
• Seksuell avholdenhet (pålitelighet skal vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil).

Mannlige pasienter med en kvinnelig partner med reproduktivt potensial må bruke kondom og sørge for at en tilleggsform for prevensjon også brukes under behandlingen og inntil 6 måneder etter siste studielegemiddeladministrering. Pasienter må samtykke i å bruke pålitelige og akseptable prevensjonsmetoder samtidig

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene eller hjelpestoffene i preparatene eller ethvert middel gitt i forbindelse med denne studien
2. Anamnese med hjertesykdom: kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse > II, ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (i løpet av de siste 6 månedene før studiestart), hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene før studiestart, eller ukontrollerte hjertearytmier
3. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (i henhold til etterforskerens mening)
4. Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, dvs. Child-Pugh klasse B eller C
5. Pasienter med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
6. Pasienter som har et aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon som krever behandling. Pasienter med kronisk HBV- eller HCV-infeksjon er kvalifisert etter etterforskerens skjønn forutsatt at sykdommen er stabil og tilstrekkelig kontrollert under behandling.
7. Infeksjoner av CTCAE grad 2 som ikke reagerer på terapi eller aktive klinisk alvorlige infeksjoner av CTCAE grad > 2
8. Symptomatiske metastatiske hjerne- eller meningeale svulster med mindre pasienten er > 3 måneder fra endelig behandling, har en stabil avbildningsstudie innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet og er klinisk stabil med hensyn til svulsten på tidspunktet for studiestart. Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser skal ikke gå på steroidbehandling. Pasienter med nevrologiske symptomer bør gjennomgå en CT/MR-skanning av hjernen for å utelukke nye eller progressive hjernemetastaser.
9. Nåværende eller tidligere historie med lymfom i sentralnervesystemet (CNS).
10. Ukontrollert anfallsforstyrrelse som krever terapi (f. sterke CYP3A4-induktorer som karbamazepin og fenytoin)
11. Anamnese med organallotransplantasjon eller autolog stamcelletransplantasjon ≤ 3 måneder før den første dosen av studiemedikamentet. Pasienter som har mottatt tidligere CAR-T eller annen T-cellemålrettet behandling (godkjent eller undersøkende) ≤ 4 uker før studielegemiddeladministrering
12. Bevis eller historie med blødningsforstyrrelse, dvs. enhver blødning/blødningshendelse av CTCAE grad > 2 innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet
13. Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd

14. Tidligere eller samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi fra kreften som blir evaluert i denne studien, med unntak av følgende tidligere eller samtidige krefttyper:

    • Kurativ behandling for lokalisert kreft fullført uten tegn på tilbakefall og behandlingsrelatert toksisitet og lav risiko for tilbakefall som vurdert av etterforskeren,
    • In-situ prostatakreft, Gleason Score
15. Enhver klinisk tilstand som anses som ustabil eller kan sette sikkerheten til pasienten og hans/hennes etterlevelse i studien i fare
16. Manglende evne til å svelge orale medisiner
17. Enhver malabsorpsjonstilstand
18. Amming. Kvinnelige pasienter må ikke amme under behandling og inntil 4 måneder etter siste studielegemiddeladministrering.
19. Behandling med kjemoterapi eller immunterapi mot kreft under studien eller innen 3 uker før første dose av studiemedikamentet. For småmolekylære legemidler er en periode på minst 3 halveringstider før første dose studiemedisin akseptabel. Mitomycin C eller nitrosourea bør ikke gis innen 6 uker før første dose av studiemedikamentet.
20. Behandling med systemiske steroider (prednisondose ≥10 mg/dag eller tilsvarende dose).
21. Akutte toksiske effekter (CTCAE Grade ≥2) av tidligere kreftkjemoterapi eller immunterapi som ennå ikke har stabilisert seg eller hvis signifikant toksisitet etter behandling er observert. (Merk imidlertid at toksiske effekter av tidligere kreftbehandling anses som kroniske, slik som kjemoterapi-indusert nevropati, tretthet, alopecia eller anoreksi av CTCAE Grade
22. Strålebehandling for mållesjoner under studien eller innen 3 uker før første dose av studiemedikamentet. Palliativ strålebehandling er tillatt for lesjoner uten mål.
23. Større operasjon eller betydelig traume innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet
24. Tidligere oppdrag til behandling under denne studien
25. Samtidig deltakelse i en annen klinisk studie med forsøkslegemiddel(er)
26. Rusmisbruk, medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene
27. Nær tilknytning til undersøkelsesstedet; f.eks. en nær slektning til etterforskeren, avhengig person (f.eks. ansatt eller student på undersøkelsesstedet)
28. Bruk av sterke CYP3A4-hemmere og induktorer fra 14 dager før første administrasjon av studiemedisin. Sterke CYP3A4-hemmere og induktorer er forbudt under studien og frem til det aktive FU-besøket.
29. Klinisk relevante funn i EKG som en andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering, forlengelse av QRS-komplekset > 120 ms (unntatt for grenblokkmønster) eller forlengelse av QTc-intervallet (Fridericia) over 450 ms med mindre avtalt noe annet mellom etterforskeren og sponsorens medisinsk ansvarlige