Essai de phase I de PCLX-001 dans le lymphome non hodgkinien à cellules B et les tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration:

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit effectuée.
2. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans

3. Escalade de dose

   1. Les participants atteints d'une tumeur solide avancée confirmée histologiquement qui ont échoué à au moins un traitement antérieur et/ou qui ne sont pas éligibles pour les traitements censés apporter un bénéfice clinique.
   2. Lymphomes à cellules B histologiquement confirmés qui devraient exprimer CD20, y compris DLBCL, HGBL, FL (grades 1 à 3b), MCL et lymphome de Burkitt qui ont échoué à au moins deux traitements antérieurs et/ou ne sont pas éligibles pour les traitements censés fournir avantage clinique (y compris l'autogreffe de cellules souches). Les patients atteints de lymphome à grandes cellules B transformé sont éligibles. Les patients atteints de LF doivent répondre aux critères pour nécessiter un traitement.

   Cohorte d'expansion de la dose A : Participants atteints de cancers du sein, NSCLC, SCLC, colorectal et de la vessie avancés confirmés histologiquement qui ont échoué à au moins un traitement antérieur et/ou ne sont pas éligibles pour les traitements censés apporter un bénéfice clinique.

   Cohorte B : Participants atteints de lymphomes à cellules R/R confirmés histologiquement qui devraient exprimer CD20, y compris DLBCL, HGBL, FL (grades 1-3a), FL (grade 3b), MCL et lymphome de Burkitt qui ont échoué au moins deux thérapies antérieures et/ou ne sont pas éligibles pour les thérapies susceptibles d'apporter un bénéfice clinique. Les patients atteints de lymphome à grandes cellules B transformé sont éligibles. Les patients atteints de LF doivent répondre aux critères pour nécessiter un traitement.

4. Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1 [RECIST 1.1], ou la classification des lymphomes de Lugano.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (annexe A).
6. Espérance de vie d'au moins 12 semaines

7. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate telle qu'évaluée par les tests de laboratoire suivants à effectuer dans les 7 (± 3) jours avant la première dose du médicament à l'étude :

   1. Hémoglobine ≥ 85 g/L
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L pour l'augmentation de la dose et ≥ 75 x 109/L pour l'augmentation de la dose REMARQUE : pour l'augmentation de la dose, patient qui ne répond pas aux critères hématologiques ci-dessus, en raison d'une suppression de la moelle osseuse due à des traitements antérieurs et/ou d'une tumeur étendue atteinte de la moelle, peut être envisagée pour l'inscription à l'essai après consultation du Moniteur Médical.

8. Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate telle qu'évaluée par les tests de laboratoire suivants à effectuer dans les 7 (± 3) jours avant la première dose du médicament à l'étude :

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   2. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la LSN ou ≤ 5 fois la LSN chez les patients présentant une atteinte hépatique maligne
9. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate, telle qu'évaluée par le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR)> 50 ml / min dans les 7 (± 3) jours avant la première dose du médicament à l'étude (eGFR à calculer par la formule de Cockcroft-Gault) ou créatinine ≤ 1,5 fois la LSN

10. Les patients doivent avoir une coagulation adéquate, telle qu'évaluée par les tests de laboratoire suivants à effectuer dans les 7 (± 3) jours avant la première dose du médicament à l'étude :

    1. Temps de prothrombine/Rapport international normalisé (PT/INR) ≤ 1,5 pour les patients non sous anticoagulation
    2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 fois la LSN pour les patients non sous anticoagulation Remarque : les patients sous anticoagulation avec un agent tel que l'héparine (par ex. énoxaparine, daltéparine, etc.) seront autorisés à participer s'il n'existe aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation.
11. Fonction cardiaque adéquate selon la normale institutionnelle mesurée par échocardiographie ou acquisition multigate (MUGA) (FEVG ≥ 50 %)

12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique bêta gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) négatif obtenu dans les 7 (± 3) jours avant le début de l'administration du médicament à l'étude.

    Remarque : Une femme est en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne ménopausée, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif.

13. Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate lorsqu'ils sont sexuellement actifs à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé pour l'étude complète jusqu'à au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les patientes doivent accepter d'utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables et acceptables. Un homme est considéré comme fertile après la puberté à moins qu'il ne soit définitivement stérile par orchidectomie bilatérale. Il est conseillé aux hommes traités par PCLX-001 de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement ; avant le traitement, des conseils doivent être demandés pour conserver le sperme en raison du risque d'infertilité irréversible à la suite du traitement avec PCLX-001. Les partenaires féminines en âge de procréer des participants masculins à l'étude doivent utiliser une contraception / contraception adéquate entre la signature du consentement éclairé et 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude si le participant masculin à l'étude n'est pas stérilisé.

L'investigateur ou un associé désigné est invité à conseiller le patient sur la manière d'obtenir un contraceptif très efficace. Les méthodes de contraception hautement efficaces (taux d'échec inférieur à 1 % par an), lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, comprennent :

• Contraception hormonale combinée (œstrogène et progestatif : orale, transdermique intravaginale et progestative seule (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation.
• Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin de libération d'hormones (SIU).
• Occlusion tubaire bilatérale ou partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel et ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical).
• Abstinence sexuelle (fiabilité à évaluer en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient).

Les patients de sexe masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif et s'assurer qu'une forme supplémentaire de contraception est également utilisée pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les patients doivent accepter d'utiliser simultanément des méthodes de contraception fiables et acceptables

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou aux excipients des préparations ou à tout agent administré en association avec cette étude
2. Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) classe > II, angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée dans l'étude), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois avant l'entrée à l'étude, ou arythmies cardiaques non contrôlées
3. Hypertension artérielle non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon avis investigateur)
4. Insuffisance hépatique modérée ou sévère, c'est-à-dire Child-Pugh classe B ou C
5. Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
6. Les patients qui ont une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) nécessitant un traitement. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB ou le VHC sont éligibles à la discrétion de l'investigateur à condition que la maladie soit stable et suffisamment contrôlée sous traitement.
7. Infections de grade CTCAE 2 ne répondant pas au traitement ou infections actives cliniquement graves de grade CTCAE > 2
8. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques, sauf si le patient est > 3 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie stable dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'entrée à l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ne doivent pas être sous corticothérapie. Les patients présentant des symptômes neurologiques doivent subir une tomodensitométrie / IRM du cerveau pour exclure des métastases cérébrales nouvelles ou progressives.
9. Antécédents actuels ou passés de lymphome du système nerveux central (SNC)
10. Trouble convulsif non contrôlé nécessitant un traitement (par ex. inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la carbamazépine et la phénytoïne)
11. Antécédents de greffe d'organe ou de greffe autologue de cellules souches ≤ 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude. Patients ayant reçu un CAR-T antérieur ou un autre traitement ciblant les lymphocytes T (approuvé ou expérimental) ≤ 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude
12. Preuve ou antécédent de trouble hémorragique, c'est-à-dire toute hémorragie / événement hémorragique de grade CTCAE> 2 dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
13. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas

14. Cancer antérieur ou concomitant dont le site primitif ou l'histologie est distinct du cancer évalué dans cette étude, à l'exception des types de cancer antérieurs ou concomitants suivants :

    • Traitement curatif d'un cancer localisé terminé sans signe de récidive ni toxicité liée au traitement et faible risque de récidive tel qu'évalué par l'investigateur,
    • Cancer de la prostate in situ, score de Gleason
15. Toute condition clinique considérée comme instable ou susceptible de compromettre la sécurité du patient et sa conformité à l'étude
16. Incapacité à avaler des médicaments oraux
17. Toute condition de malabsorption
18. Allaitement maternel. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
19. Traitement par chimiothérapie anticancéreuse ou immunothérapie pendant l'étude ou dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Pour les médicaments à petites molécules, une période d'au moins 3 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude est acceptable. La mitomycine C ou les nitrosourées ne doivent pas être administrées dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Traitement par stéroïdes systémiques (dose de prednisone ≥ 10 mg/jour ou dose équivalente).
21. Effets toxiques aigus (Grade CTCAE ≥2) d'une chimiothérapie anticancéreuse ou d'une immunothérapie antérieure qui ne sont pas encore stabilisés ou si des toxicités post-traitement significatives ont été observées. (Notez cependant que les effets toxiques d'un traitement anticancéreux antérieur considéré comme chronique, tels que la neuropathie induite par la chimiothérapie, la fatigue, l'alopécie ou l'anorexie de grade CTCAE
22. Radiothérapie pour les lésions cibles pendant l'étude ou dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. La radiothérapie palliative est autorisée pour les lésions non cibles.
23. Chirurgie majeure ou traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
24. Affectation précédente au traitement au cours de cette étude
25. Participation concomitante à une autre étude clinique avec un ou des médicaments expérimentaux
26. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
27. Affiliation étroite avec le site expérimental ; par exemple. un parent proche de l'investigateur, une personne dépendante (ex. employé ou étudiant du site expérimental)
28. Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4 à partir de 14 jours avant la première administration du médicament à l'étude. Les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 sont interdits pendant l'étude et jusqu'à la visite de FU active.
29. Résultats cliniquement pertinents de l'ECG, tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, un allongement du complexe QRS > 120 ms (sauf pour le schéma de bloc de branche) ou un allongement de l'intervalle QTc (Fridericia) supérieur à 450 ms, sauf si convenu autrement entre l'investigateur et la personne médicalement responsable du promoteur