Fáze I studie PCLX-001 u B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu a pokročilých solidních malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let

3. Eskalace dávky

   1. Účastníci s histologicky potvrzeným pokročilým solidním nádorem, u kterých selhala alespoň jedna předchozí terapie a/nebo nejsou způsobilí pro terapie, u kterých se očekává klinický přínos.
   2. Histologicky potvrzené B-buněčné lymfomy, u kterých se očekává, že budou exprimovat CD20, včetně DLBCL, HGBL, FL (stupně 1 až 3b), MCL a Burkittova lymfomu, u kterých selhaly alespoň dvě předchozí terapie a/nebo nejsou způsobilé pro terapie, u kterých se očekává, že poskytnou klinický přínos (včetně autologní transplantace kmenových buněk). Pacienti s transformovaným velkobuněčným B-lymfomem jsou způsobilí. Pacienti s FL by měli splňovat kritéria pro nutnost léčby.

   Skupina A expanze dávky: Účastníci s histologicky potvrzeným pokročilým karcinomem prsu, NSCLC, SCLC, kolorektálním karcinomem a karcinomem močového měchýře, u kterých selhala alespoň jedna předchozí terapie a/nebo nejsou způsobilí pro terapie, u kterých se očekává, že poskytnou klinický přínos.

   Kohorta B: Účastníci s histologicky potvrzenými R/R B-buněčnými lymfomy, u kterých se očekává, že budou exprimovat CD20 včetně DLBCL, HGBL, FL (stupně 1-3a), FL (stupně 3b), MCL a Burkittova lymfomu, kteří selhali alespoň dvě předchozí terapie a/nebo nejsou způsobilé pro terapie, u kterých se očekává, že poskytnou klinický přínos. Pacienti s transformovaným velkobuněčným B-lymfomem jsou způsobilí. Pacienti s FL by měli splňovat kritéria pro nutnost léčby.

4. Pacienti musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů, verze 1.1 [RECIST 1.1] nebo klasifikace Lugano lymfomu.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 (příloha A).
6. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů

7. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jak je stanoveno následujícími laboratorními testy, které mají být provedeny během 7 (±3) dnů před první dávkou studovaného léku:

   1. Hemoglobin ≥ 85 g/l
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   3. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l pro eskalaci dávky a ≥ 75 x 109/l pro rozšíření dávky POZNÁMKA: Pro rozšíření dávky pacient, který nesplňuje výše uvedená hematologická kritéria, kvůli supresi kostní dřeně z předchozích terapií a/nebo rozsáhlému nádoru postižení kostní dřeně, lze zvážit zařazení do studie po konzultaci s lékařským monitorem.

8. Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, jak je stanoveno následujícími laboratorními testy, které mají být provedeny během 7 (±3) dnů před první dávkou studovaného léku:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
   2. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3krát ULN nebo ≤ 5krát ULN u pacientů s maligním postižením jater
9. Pacienti musí mít adekvátní funkci ledvin, jak je hodnocena odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) >50 ml/min během 7 (±3) dnů před první dávkou studovaného léku (eGFR se vypočítá podle Cockcroft-Gaultova vzorce) nebo kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN

10. Pacienti musí mít adekvátní koagulaci, jak je stanoveno následujícími laboratorními testy, které mají být provedeny během 7 (±3) dnů před první dávkou studovaného léku:

    1. Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (PT/INR) ≤ 1,5 pro pacienty neužívající antikoagulaci
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek ULN pro pacienty neužívající antikoagulaci Poznámka: Pacienti na antikoagulaci látkou, jako je heparin (např. enoxaparin, dalteparin atd.) se bude moci zúčastnit, pokud neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v koagulačních parametrech.
11. Adekvátní srdeční funkce na institucionální normu měřená echokardiografií nebo multigovaným akvizičním (MUGA) skenem (LVEF ≥ 50 %)

12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru získaný během 7 (±3) dnů před zahájením podávání studovaného léku.

    Poznámka: Žena je v plodném věku, tj. je plodná, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii.

13. Ženy ve fertilním věku a fertilní muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, jsou-li sexuálně aktivní, od podpisu formuláře informovaného souhlasu pro celou studii do alespoň 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. Pacienti musí souhlasit s tím, že budou používat 2 spolehlivé a přijatelné metody antikoncepce současně. Muž je považován za plodného po pubertě, pokud není trvale sterilní bilaterální orchiektomií. Mužům léčeným PCLX-001 se doporučuje, aby nezplodili dítě během léčby a až 6 měsíců po léčbě; před léčbou je třeba vyhledat radu ohledně konzervace spermatu kvůli možnosti nevratné neplodnosti v důsledku léčby PCLX-001. Partnerky ve fertilním věku od mužských účastníků studie musí používat adekvátní antikoncepci / antikoncepci mezi podpisem informovaného souhlasu a 6 měsíců po posledním podání studovaného léku, pokud mužský účastník studie není sterilizován.

Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně, zahrnují:

• Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestin: perorální, intravaginální transdermální a pouze progestinová (perorální, injekční, implantovatelná) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace.
• Intrauterinní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS).
• Bilaterální tubární okluze nebo vasektomie partnera (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem a obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku).
• Sexuální abstinence (spolehlivost bude hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta).

Pacienti mužského pohlaví s partnerkou s reprodukčním potenciálem musí používat kondom a zajistit, aby se během léčby a do 6 měsíců po posledním podání studovaného léku používala také další forma antikoncepce. Pacienti musí souhlasit se současným používáním spolehlivých a přijatelných metod antikoncepce

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na studovaná léčiva nebo pomocné látky přípravků nebo jakékoli látky podávané v souvislosti s touto studií
2. Srdeční onemocnění v anamnéze: městnavé srdeční selhání třída > II podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (během posledních 6 měsíců před vstupem do studie), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před vstupem do studie nebo nekontrolované srdeční arytmie
3. Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální lékařskou péči (podle názoru zkoušejícího)
4. Středně těžké nebo těžké poškození jater, tzn. Child-Pugh třída B nebo C
5. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
6. Pacienti s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) vyžadující léčbu. Pacienti s chronickou infekcí HBV nebo HCV jsou vhodní podle uvážení zkoušejícího za předpokladu, že onemocnění je stabilní a dostatečně kontrolované léčbou.
7. Infekce CTCAE stupně 2 nereagující na léčbu nebo aktivní klinicky závažné infekce CTCAE stupně > 2
8. Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory, pokud pacient není starší než 3 měsíce od definitivní terapie, nemá stabilní zobrazovací studii do 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva a není klinicky stabilní s ohledem na nádor v době vstupu do studie. Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku nesmí být léčeni steroidy. Pacienti s neurologickými příznaky by měli podstoupit CT/MRI vyšetření mozku, aby se vyloučily nové nebo progresivní mozkové metastázy.
9. Současná nebo minulá anamnéza lymfomu centrálního nervového systému (CNS).
10. Nekontrolovaná záchvatová porucha vyžadující léčbu (např. silné induktory CYP3A4, jako je karbamazepin a fenytoin)
11. Anamnéza transplantace orgánového aloštěpu nebo transplantace autologních kmenových buněk ≤ 3 měsíce před první dávkou studovaného léku. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu CAR-T nebo jinou léčbu cílenou na T-buňky (schválenou nebo testovanou) ≤ 4 týdny před podáním studovaného léku
12. Důkaz nebo anamnéza krvácivé poruchy, tj. jakékoli krvácení / krvácivá příhoda stupně CTCAE > 2 během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
13. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti

14. Předchozí nebo souběžná rakovina, která se liší v primárním místě nebo histologii od rakoviny hodnocené v této studii, s výjimkou následujících předchozích nebo souběžných typů rakoviny:

    • kurativní léčba lokalizované rakoviny dokončena bez známek recidivy a toxicity související s léčbou a nízkého rizika recidivy podle hodnocení zkoušejícího,
    • In-situ rakovina prostaty, Gleasonovo skóre
15. Jakýkoli klinický stav, který je považován za nestabilní nebo by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a jeho dodržování ve studii
16. Neschopnost polykat perorální léky
17. Jakýkoli stav malabsorpce
18. Kojení. Pacientky nesmějí během léčby a do 4 měsíců po posledním podání studovaného léku kojit.
19. Léčba protirakovinnou chemoterapií nebo imunoterapií během studie nebo během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku. U léčiv s malou molekulou je přijatelné období alespoň 3 poločasů před první dávkou studovaného léčiva. Mitomycin C nebo nitrosomočoviny by neměly být podávány během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku.
20. Léčba systémovými steroidy (dávka prednisonu ≥10 mg/den nebo ekvivalentní dávka).
21. Akutní toxické účinky (CTCAE stupeň ≥2) předchozí protinádorové chemoterapie nebo imunoterapie, které se ještě nestabilizovaly nebo pokud byly pozorovány významné toxicity po léčbě. (Všimněte si však, že toxické účinky předchozí protinádorové terapie považované za chronické, jako je neuropatie vyvolaná chemoterapií, únava, alopecie nebo anorexie stupně CTCAE
22. Radioterapie pro cílové léze během studie nebo během 3 týdnů před první dávkou studovaného léčiva. U necílových lézí je povolena paliativní radioterapie.
23. Velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
24. Předchozí přiřazení k léčbě během této studie
25. Současná účast v jiné klinické studii s hodnoceným léčivým přípravkem (přípravky)
26. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
27. Blízká sounáležitost s výzkumným místem; např. blízký příbuzný vyšetřovatele, závislá osoba (např. zaměstnanec nebo student zkoumaného místa)
28. Použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 od 14 dnů před prvním podáním studovaného léku. Silné inhibitory a induktory CYP3A4 jsou během studie a až do návštěvy aktivní FU zakázány.
29. Klinicky relevantní nálezy na EKG, jako je atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, prodloužení QRS komplexu > 120 ms (kromě blokády raménka) nebo prodloužení QTc intervalu (Fridericia) nad 450 ms, pokud dohodnuto jinak mezi zkoušejícím a lékařsky odpovědnou osobou zadavatele