Faza I badania PCLX-001 w chłoniaku nieziarniczym z komórek B i zaawansowanych nowotworach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat

3. Eskalacja dawki

   1. Uczestnicy z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym guzem litym, u których co najmniej jedna wcześniejsza terapia zakończyła się niepowodzeniem i/lub nie kwalifikują się do terapii, która powinna przynieść korzyści kliniczne.
   2. Potwierdzone histologicznie chłoniaki z komórek B, u których oczekuje się ekspresji CD20, w tym DLBCL, HGBL, FL (stopnia 1 do 3b), MCL i chłoniak Burkitta, u których nie powiodły się co najmniej dwie wcześniejsze terapie i/lub nie kwalifikują się do terapii, które mają zapewnić korzyść kliniczna (w tym autologiczny przeszczep komórek macierzystych). Kwalifikują się pacjenci z transformowanym chłoniakiem z dużych komórek B. Pacjenci z FL powinni spełniać kryteria wymagające leczenia.

   Kohorta A ze zwiększeniem dawki: Uczestnicy z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym rakiem piersi, NSCLC, SCLC, jelita grubego i pęcherza moczowego, u których nie powiodła się co najmniej jedna wcześniejsza terapia i/lub nie kwalifikują się do terapii, która powinna przynieść korzyści kliniczne.

   Kohorta B: Uczestnicy z potwierdzonym histologicznie chłoniakiem R/R z komórek B, u których oczekuje się ekspresji CD20, w tym DLBCL, HGBL, FL (stopień 1-3a), FL (stopień 3b), MCL i chłoniakiem Burkitta, u których nie powiodło się co najmniej dwie wcześniejsze terapie i/lub nie kwalifikują się do terapii, które mogą przynieść korzyści kliniczne. Kwalifikują się pacjenci z transformowanym chłoniakiem z dużych komórek B. Pacjenci z FL powinni spełniać kryteria wymagające leczenia.

4. Pacjenci muszą mieć dającą się ocenić lub zmierzyć chorobę (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych, wersja 1.1 [RECIST 1.1] lub klasyfikacją chłoniaka Lugano.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1 (Załącznik A).
6. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni

7. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, co można ocenić za pomocą następujących badań laboratoryjnych, które należy przeprowadzić w ciągu 7 (±3) dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Hemoglobina ≥ 85 g/l
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   3. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l w przypadku zwiększania dawki i ≥ 75 x 109/l w przypadku zwiększania dawki UWAGA: W przypadku zwiększania dawki pacjenci, którzy nie spełniają powyższych kryteriów hematologicznych z powodu supresji szpiku kostnego spowodowanej wcześniejszymi terapiami i/lub rozległego guza zajęcie szpiku może być rozważone przy włączeniu do badania po konsultacji z Monitorem Medycznym.

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, co można ocenić za pomocą następujących badań laboratoryjnych, które należy przeprowadzić w ciągu 7 (±3) dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
   2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 razy GGN lub ≤ 5 razy GGN u pacjentów ze złośliwym zajęciem wątroby
9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, co ocenia się na podstawie szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) > 50 ml/min w ciągu 7 (±3) dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (eGFR należy obliczyć za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub kreatynina ≤ 1,5-krotność GGN

10. Pacjenci muszą mieć odpowiednią krzepliwość krwi, co można ocenić za pomocą następujących badań laboratoryjnych, które należy przeprowadzić w ciągu 7 (±3) dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    1. Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT/INR) ≤ 1,5 u pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych
    2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 razy GGN u pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych Uwaga: Pacjenci stosujący leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna (np. enoksaparyna, dalteparyna itp.) zostaną dopuszczone do udziału, jeśli nie ma wcześniejszych dowodów na nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia.
11. Odpowiednia czynność serca na normalną placówkę, mierzona za pomocą echokardiografii lub skanowania wielobramkowego (MUGA) (LVEF ≥ 50%)

12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG) w surowicy, uzyskany w ciągu 7 (±3) dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

    Uwaga: Kobieta jest w wieku rozrodczym, tj. płodna, po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej.

13. Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej od momentu podpisania formularza świadomej zgody na pełne badanie do co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 niezawodnych i akceptowalnych metod antykoncepcji. Mężczyzna jest uważany za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że jest trwale bezpłodny po obustronnej orchiektomii. Mężczyznom leczonym PCLX-001 odradza się płodzenie dziecka w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu; przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady w celu zachowania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w następstwie leczenia PCLX-001. Partnerki w wieku rozrodczym uczestniczących w badaniu płci męskiej muszą stosować odpowiednią antykoncepcję/kontrolę urodzeń między podpisaniem świadomej zgody a 6 miesiącami po ostatnim podaniu badanego leku, jeśli uczestnik badania płci męskiej nie został wysterylizowany.

Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną kontrolę urodzeń. Wysoce skuteczne (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie) metody antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, obejmują:

• Złożona (estrogen i progestagen zawierająca: doustną, dopochwową przezskórną i wyłącznie progestagenową (doustną, wstrzykiwalną, implantowaną) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji.
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS).
• Obustronna niedrożność jajowodów lub partner po wazektomii (pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym i otrzymał medyczną ocenę powodzenia operacji).
• Abstynencja seksualna (wiarygodność należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta).

Pacjenci płci męskiej mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą stosować prezerwatywę i zapewnić stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji podczas leczenia i do 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie niezawodnych i akceptowalnych metod antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

1. Znana nadwrażliwość na badane leki lub substancje pomocnicze w preparatach lub jakikolwiek środek podawany w związku z tym badaniem
2. Historia choroby serca: zastoinowa niewydolność serca klasa > II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna (objawy spoczynkowej dusznicy bolesnej), nowo rozpoznana dusznica bolesna (w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania lub niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu serca
3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego postępowania medycznego (w opinii badacza)
4. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, tj. Child-Pugh klasa B lub C
5. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
6. Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) wymagającym leczenia. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV lub HCV kwalifikują się według uznania badacza, pod warunkiem, że choroba jest stabilna i wystarczająco kontrolowana podczas leczenia.
7. Zakażenia stopnia 2 wg CTCAE niereagujące na leczenie lub czynne, poważne klinicznie zakażenia stopnia > 2 wg CTCAE
8. Objawowe przerzuty guzów mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że u pacjenta minęły > 3 miesiące od ostatecznego leczenia, u pacjenta wykonano stabilne badanie obrazowe w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i pacjent jest stabilny klinicznie w odniesieniu do guza w momencie włączenia do badania. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu nie mogą być poddawani sterydoterapii. Pacjenci z objawami neurologicznymi powinni zostać poddani badaniu CT/MRI mózgu w celu wykluczenia nowych lub postępujących przerzutów do mózgu.
9. Obecna lub przebyta historia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
10. Niekontrolowane zaburzenie napadowe wymagające leczenia (np. silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina i fenytoina)
11. Historia przeszczepu alloprzeszczepu narządu lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych ≤ 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej CAR-T lub inne leczenie ukierunkowane na limfocyty T (zatwierdzone lub badane) ≤ 4 tygodnie przed podaniem badanego leku
12. Dowody lub historia zaburzenia krzepnięcia, tj. krwotoku/krwawienia stopnia > 2 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
13. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości

14. Wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pod względem umiejscowienia pierwotnego lub histologicznego od nowotworu ocenianego w tym badaniu, z wyjątkiem następujących wcześniejszych lub współistniejących rodzajów raka:

    • Leczenie raka zlokalizowanego zakończone bez objawów nawrotu i toksyczności związanej z leczeniem oraz niskiego ryzyka nawrotu w ocenie badacza,
    • Rak prostaty in situ, skala Gleasona
15. Jakikolwiek stan kliniczny, który jest uważany za niestabilny lub może zagrażać bezpieczeństwu pacjenta i jego przestrzeganiu w badaniu
16. Niemożność połknięcia leków doustnych
17. Wszelkie stany złego wchłaniania
18. Karmienie piersią. Pacjentkom nie wolno karmić piersią podczas leczenia i do 4 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
19. Leczenie przeciwnowotworową chemioterapią lub immunoterapią w trakcie badania lub w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku leków małocząsteczkowych akceptowalny jest okres co najmniej 3 okresów półtrwania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Mitomycyny C ani nitrozomoczników nie należy podawać w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
20. Leczenie ogólnoustrojowymi steroidami (dawka prednizonu ≥10 mg/dobę lub dawka równoważna).
21. Ostre efekty toksyczne (stopień ≥2 wg CTCAE) wcześniejszej chemioterapii lub immunoterapii przeciwnowotworowej, które jeszcze się nie ustabilizowały lub jeśli zaobserwowano znaczną toksyczność po leczeniu. (Należy jednak zauważyć, że toksyczne skutki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej uważane za przewlekłe, takie jak neuropatia wywołana chemioterapią, zmęczenie, łysienie lub anoreksja stopnia CTCAE
22. Radioterapia zmian docelowych podczas badania lub w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Radioterapia paliatywna jest dozwolona w przypadku zmian niedocelowych.
23. Poważna operacja lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
24. Poprzednie przypisanie do leczenia podczas tego badania
25. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem leczniczym
26. Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
27. Bliskie powiązanie z ośrodkiem badawczym; np. bliski krewny badacza, osoba pozostająca na utrzymaniu (np. pracownik lub student ośrodka badawczego)
28. Stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 od 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Silne inhibitory i induktory CYP3A4 są zabronione podczas badania i do czasu wizyty w aktywnym FU.
29. Klinicznie istotne zmiany w zapisie EKG, takie jak blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, wydłużenie zespołu QRS > 120 ms (z wyjątkiem wzoru bloku odnogi pęczka Hisa) lub wydłużenie odstępu QTc (Fridericia) powyżej 450 ms, chyba że uzgodniono inaczej między badaczem a osobą odpowiedzialną medycznie sponsora