Studio di fase I di PCLX-001 nel linfoma non-Hodgkin a cellule B e neoplasie solide avanzate

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni

3. Aumento della dose

   1. - Partecipanti con tumore solido avanzato confermato istologicamente che hanno fallito almeno una terapia precedente e/o non sono idonei per terapie che dovrebbero fornire benefici clinici.
   2. Linfomi a cellule B confermati istologicamente che dovrebbero esprimere CD20 inclusi DLBCL, HGBL, FL (gradi da 1 a 3b), MCL e linfoma di Burkitt che hanno fallito almeno due terapie precedenti e/o non sono idonei per terapie che dovrebbero fornire beneficio clinico (compreso il trapianto autologo di cellule staminali). Sono ammissibili i pazienti con linfoma a grandi cellule B trasformato. I pazienti FL devono soddisfare i criteri per richiedere il trattamento.

   Espansione della dose Coorte A: partecipanti con tumori avanzati al seno, NSCLC, SCLC, del colon-retto e della vescica confermati istologicamente che hanno fallito almeno una terapia precedente e/o non sono idonei per terapie che dovrebbero fornire benefici clinici.

   Coorte B: partecipanti con linfomi a cellule R/R B confermati istologicamente che dovrebbero esprimere CD20 inclusi DLBCL, HGBL, FL (gradi 1-3a), FL (grado 3b), MCL e linfoma di Burkitt che hanno fallito almeno due precedenti terapie e/o non sono idonei per terapie che dovrebbero fornire benefici clinici. Sono ammissibili i pazienti con linfoma a grandi cellule B trasformato. I pazienti FL devono soddisfare i criteri per richiedere il trattamento.

4. I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 [RECIST 1.1] o la classificazione del linfoma di Lugano.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 (Appendice A).
6. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane

7. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo valutata dai seguenti test di laboratorio da eseguire entro 7 (±3) giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   1. Emoglobina ≥ 85 g/L
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L per Dose Escalation e ≥ 75 x 109/L per Dose Expansion NOTA: per Dose Expansion, pazienti che non soddisfano i criteri ematologici di cui sopra, a causa della soppressione del midollo osseo da terapie precedenti e/o tumore esteso coinvolgimento nel midollo, può essere preso in considerazione per l'arruolamento nello studio dopo aver consultato il Medical Monitor.

8. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica valutata dai seguenti test di laboratorio da eseguire entro 7 (±3) giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte ULN o ≤ 5 volte ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico maligno
9. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, come valutato dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >50 mL/min entro 7 (±3) giorni prima della prima dose del farmaco in studio (eGFR da calcolare con la formula di Cockcroft-Gault) o creatinina ≤ 1,5 volte l'ULN

10. I pazienti devono avere una coagulazione adeguata, valutata dai seguenti test di laboratorio da eseguire entro 7 (±3) giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

    1. Tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (PT/INR) ≤ 1,5 per pazienti non in terapia anticoagulante
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte ULN per i pazienti non in terapia anticoagulante Nota: i pazienti in terapia anticoagulante con un agente come l'eparina (ad es. enoxaparina, dalteparina, ecc.) potranno partecipare se non esiste alcuna evidenza precedente di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione.
11. Adeguata funzione cardiaca rispetto alla normalità istituzionale misurata mediante ecocardiografia o scansione di acquisizione multigated (MUGA) (LVEF ≥ 50%)

12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta sierica (β-HCG) ottenuto entro 7 (±3) giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.

    Nota: una donna è potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino alla postmenopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva.

13. Le donne in età fertile e gli uomini fertili devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata quando sessualmente attivi dalla firma del modulo di consenso informato per l'intero studio fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti devono accettare di utilizzare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi affidabili e accettabili. Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale. Agli uomini in trattamento con PCLX-001 si consiglia di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento; prima del trattamento, è necessario chiedere consiglio per la conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento con PCLX-001. Le partner di sesso femminile in età fertile dei partecipanti allo studio di sesso maschile devono utilizzare un'adeguata contraccezione / controllo delle nascite tra la firma del consenso informato e 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio se il partecipante allo studio di sesso maschile non è sterilizzato.

Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace. I metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno), se usati in modo coerente e corretto, includono:

• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici: orale, intravaginale transdermico e solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione.
• Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS).
• Occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale e abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico).
• Astinenza sessuale (affidabilità da valutare in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente).

I pazienti di sesso maschile con una partner femminile potenzialmente riproduttiva devono utilizzare un preservativo e assicurarsi che venga utilizzata anche un'ulteriore forma di contraccezione durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I pazienti devono accettare di utilizzare contemporaneamente metodi contraccettivi affidabili e accettabili

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o agli eccipienti dei preparati o a qualsiasi agente somministrato in associazione a questo studio
2. Storia di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia classe New York Heart Association (NYHA) > II, angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio o aritmie cardiache non controllate
3. Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo l'opinione dello sperimentatore)
4. Compromissione epatica moderata o grave, ad es. Child-Pugh classe B o C
5. Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
6. Pazienti con un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) che richiedono un trattamento. I pazienti con infezione cronica da HBV o HCV sono ammissibili a discrezione dello sperimentatore, a condizione che la malattia sia stabile e sufficientemente controllata durante il trattamento.
7. Infezioni di Grado 2 CTCAE che non rispondono alla terapia o infezioni attive clinicamente gravi di Grado CTCAE > 2
8. Tumori metastatici cerebrali o meningei sintomatici a meno che il paziente non sia > 3 mesi dalla terapia definitiva, abbia uno studio di imaging stabile entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio ed è clinicamente stabile rispetto al tumore al momento dell'ingresso nello studio. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche non devono essere sottoposti a terapia steroidea. I pazienti con sintomi neurologici dovrebbero sottoporsi a una scansione TC/MRI del cervello per escludere metastasi cerebrali nuove o progressive.
9. Storia attuale o passata di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC).
10. Disturbo convulsivo incontrollato che richiede terapia (ad es. forti induttori del CYP3A4 come carbamazepina e fenitoina)
11. - Storia di trapianto di organo allotrapianto o trapianto di cellule staminali autologhe ≤ 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza CAR-T o altro trattamento mirato alle cellule T (approvato o sperimentale) ≤ 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
12. Evidenza o anamnesi di disturbo della coagulazione, ovvero qualsiasi evento di emorragia/emorragia di grado CTCAE > 2 entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
13. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea

14. Tumore precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia dal tumore valutato in questo studio, ad eccezione dei seguenti tipi di tumore precedenti o concomitanti:

    • Trattamento curativo per cancro localizzato completato senza segni di recidiva e tossicità correlata al trattamento e basso rischio di recidiva come valutato dallo sperimentatore,
    • Cancro alla prostata in situ, punteggio di Gleason
15. Qualsiasi condizione clinica considerata instabile o che potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio
16. Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
17. Qualsiasi condizione di malassorbimento
18. Allattamento al seno. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare al seno durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
19. Trattamento con chemioterapia antitumorale o immunoterapia durante lo studio o entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Per i farmaci a piccole molecole, è accettabile un periodo di almeno 3 emivite prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. La mitomicina C o le nitrosouree non devono essere somministrate entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
20. Trattamento con steroidi sistemici (dose di prednisone ≥10 mg/die o dose equivalente).
21. Effetti tossici acuti (grado CTCAE ≥2) di precedente chemioterapia o immunoterapia antitumorale che non si sono ancora stabilizzati o se sono state osservate significative tossicità post-trattamento. (Si noti tuttavia che gli effetti tossici della precedente terapia antitumorale considerata cronica, come la neuropatia indotta dalla chemioterapia, l'affaticamento, l'alopecia o l'anoressia di grado CTCAE
22. Radioterapia per lesioni target durante lo studio o entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. La radioterapia palliativa è consentita per le lesioni non bersaglio.
23. Intervento chirurgico maggiore o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
24. Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio
25. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico con uno o più medicinali sperimentali
26. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
27. Stretta affiliazione con il sito sperimentale; per esempio. un parente stretto dello sperimentatore, persona a carico (es. dipendente o studente del sito di indagine)
28. Uso di potenti inibitori e induttori del CYP3A4 da 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Forti inibitori e induttori del CYP3A4 sono proibiti durante lo studio e fino alla visita della FU attiva.
29. Reperti clinicamente rilevanti all'ECG come blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, prolungamento del complesso QRS > 120 ms (ad eccezione del pattern di blocco di branca) o prolungamento dell'intervallo QTc (Fridericia) oltre 450 ms a meno che diversamente concordato tra lo sperimentatore e la persona responsabile dal punto di vista medico dello sponsor