Fase I-onderzoek met PCLX-001 bij B-cel non-Hodgkin-lymfoom en gevorderde solide maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Er moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen voordat er studiespecifieke procedures worden uitgevoerd.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar

3. Dosis escalatie

   1. Deelnemers met een histologisch bevestigde gevorderde solide tumor die bij ten minste één eerdere therapie heeft gefaald en/of niet in aanmerking komen voor therapieën die naar verwachting klinisch voordeel zullen opleveren.
   2. Histologisch bevestigde B-cellymfomen waarvan wordt verwacht dat ze CD20 tot expressie zullen brengen, waaronder DLBCL, HGBL, FL (graad 1 tot 3b), MCL en Burkitt-lymfoom die bij ten minste twee eerdere therapieën hebben gefaald en/of niet in aanmerking komen voor therapieën die naar verwachting zullen bieden klinisch voordeel (inclusief autologe stamceltransplantatie). Patiënten met getransformeerd grootcellig B-cellymfoom komen in aanmerking. FL-patiënten moeten voldoen aan de criteria voor behandeling.

   Dosisuitbreidingscohort A: deelnemers met histologisch bevestigde geavanceerde borst-, NSCLC-, SCLC-, colorectale- en blaaskanker die bij ten minste één eerdere therapie hebben gefaald en/of niet in aanmerking komen voor therapieën waarvan wordt verwacht dat ze klinisch voordeel opleveren.

   Cohort B: deelnemers met histologisch bevestigde R/R B-cellymfomen die naar verwachting CD20 tot expressie zullen brengen, waaronder DLBCL, HGBL, FL (graad 1-3a), FL (graad 3b), MCL en Burkitt-lymfoom die ten minste twee eerdere therapieën en/of niet in aanmerking komen voor therapieën die naar verwachting klinisch voordeel zullen opleveren. Patiënten met getransformeerd grootcellig B-cellymfoom komen in aanmerking. FL-patiënten moeten voldoen aan de criteria voor behandeling.

4. Patiënten moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben (volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 [RECIST 1.1], of de Lugano-lymfoomclassificatie.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1 (bijlage A).
6. Levensverwachting van minimaal 12 weken

7. Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben, zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumtesten die binnen 7 (± 3) dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten worden uitgevoerd:

   1. Hemoglobine ≥ 85 g/L
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l voor dosisescalatie en ≥ 75 x 109/l voor dosisexpansie OPMERKING: voor dosisexpansie, patiënten die niet voldoen aan de bovenstaande hematologische criteria vanwege beenmergsuppressie door eerdere therapieën en/of uitgebreide tumor betrokkenheid bij het beenmerg, kan worden overwogen voor deelname aan het onderzoek na overleg met de Medische Monitor.

8. Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben, zoals vastgesteld aan de hand van de volgende laboratoriumtesten die binnen 7 (±3) dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten worden uitgevoerd:

   1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
   2. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 keer ULN of ≤ 5 keer ULN voor patiënten met maligne leverbetrokkenheid
9. Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, zoals beoordeeld aan de hand van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >50 ml/min binnen 7 (±3) dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (eGFR te berekenen met de formule van Cockcroft-Gault) of creatinine ≤ 1,5 keer de ULN

10. Patiënten moeten voldoende stolling hebben, zoals beoordeeld door de volgende laboratoriumtesten die binnen 7 (±3) dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten worden uitgevoerd:

    1. Protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio (PT/INR) ≤ 1,5 voor patiënten die geen antistolling gebruiken
    2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 keer ULN voor patiënten die geen antistolling gebruiken Opmerking: Patiënten die antistolling gebruiken met een middel zoals heparine (bijv. enoxaparine, dalteparine, enz.) mogen deelnemen als er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters.
11. Adequate hartfunctie per institutioneel normaal gemeten door echocardiografie of multigated acquisitie (MUGA) scan (LVEF ≥ 50%)

12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) zwangerschapstest hebben die binnen 7 (±3) dagen vóór de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen.

    Opmerking: Een vrouw is in de vruchtbare leeftijd, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij permanent onvruchtbaar. Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken.

13. Vrouwen die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie wanneer ze seksueel actief zijn vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier voor het volledige onderzoek tot ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten ermee instemmen om 2 betrouwbare en aanvaardbare anticonceptiemethoden tegelijkertijd te gebruiken. Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij permanent onvruchtbaar door bilaterale orchidectomie. Mannen die met PCLX-001 worden behandeld, wordt aangeraden geen kind te verwekken tijdens en tot 6 maanden na de behandeling; voorafgaand aan de behandeling dient advies te worden ingewonnen voor het bewaren van sperma vanwege de kans op onomkeerbare onvruchtbaarheid als gevolg van behandeling met PCLX-001. Vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden van mannelijke studiedeelnemers moeten geschikte anticonceptie/anticonceptie gebruiken tussen het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming en 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel als de mannelijke studiedeelnemer niet gesteriliseerd is.

De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptie kan worden bereikt. Zeer effectieve (faalpercentage van minder dan 1% per jaar) anticonceptiemethoden, mits consequent en correct gebruikt, zijn:

• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende: orale, intravaginale, transdermale en alleen progestageen (orale, injecteerbare, implanteerbare) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie.
• Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS).
• Bilaterale occlusie van de eileiders of gesteriliseerde partner (op voorwaarde dat die partner de enige seksuele partner is en een medische beoordeling heeft gekregen van het succes van de operatie).
• Seksuele onthouding (betrouwbaarheid moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt).

Mannelijke patiënten met een vruchtbare vrouwelijke partner moeten een condoom gebruiken en ervoor zorgen dat er ook een aanvullende vorm van anticonceptie wordt gebruikt tijdens de behandeling en tot 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten ermee instemmen om tegelijkertijd betrouwbare en aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen van de preparaten of een middel dat in verband met dit onderzoek wordt gegeven
2. Voorgeschiedenis van hartaandoeningen: congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse > II, onstabiele angina (anginasymptomen in rust), nieuw ontstane angina pectoris (in de afgelopen 6 maanden vóór deelname aan het onderzoek), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden vóór aanvang van de studie, of ongecontroleerde hartritmestoornissen
3. Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks optimale medische behandeling (volgens de mening van de onderzoeker)
4. Matige of ernstige leverfunctiestoornis, d.w.z. Kind-Pugh klasse B of C
5. Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
6. Patiënten met een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) die behandeling vereisen. Patiënten met een chronische HBV- of HCV-infectie komen in aanmerking, naar goeddunken van de onderzoeker, op voorwaarde dat de ziekte stabiel is en voldoende onder controle is tijdens de behandeling.
7. Infecties van CTCAE Graad 2 die niet reageren op therapie of actieve klinisch ernstige infecties van CTCAE Graad > 2
8. Symptomatische gemetastaseerde hersen- of meningeale tumoren, tenzij de patiënt > 3 maanden verwijderd is van de definitieve therapie, een stabiel beeldvormingsonderzoek heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en klinisch stabiel is met betrekking tot de tumor op het moment van aanvang van het onderzoek. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen mogen geen behandeling met corticosteroïden ondergaan. Patiënten met neurologische symptomen dienen een CT/MRI-scan van de hersenen te ondergaan om nieuwe of voortschrijdende hersenmetastasen uit te sluiten.
9. Huidige of vroegere geschiedenis van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS).
10. Ongecontroleerde epilepsie die therapie vereist (bijv. sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine en fenytoïne)
11. Voorgeschiedenis van orgaantransplantaattransplantatie of autologe stamceltransplantatie ≤ 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die eerder CAR-T of een andere op T-cellen gerichte behandeling kregen (goedgekeurd of in onderzoek) ≤ 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
12. Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsstoornis, d.w.z. elke bloeding/bloeding van CTCAE-graad > 2 binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
13. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk

14. Eerdere of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van de kanker die in dit onderzoek wordt geëvalueerd, met uitzondering van de volgende eerdere of gelijktijdige kankertypes:

    • Curatieve behandeling voor gelokaliseerde kanker voltooid zonder tekenen van recidief en behandelingsgerelateerde toxiciteit en laag risico op recidief zoals beoordeeld door de onderzoeker,
    • In-situ prostaatkanker, Gleason-score
15. Elke klinische toestand die als onstabiel wordt beschouwd of die de veiligheid van de patiënt en zijn/haar medewerking aan het onderzoek in gevaar kan brengen
16. Onvermogen om orale medicatie in te slikken
17. Elke aandoening van malabsorptie
18. Borstvoeding. Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en tot 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Behandeling met kankerbestrijdende chemotherapie of immunotherapie tijdens het onderzoek of binnen 3 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor geneesmiddelen met een klein molecuul is een periode van ten minste 3 halfwaardetijden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel acceptabel. Mitomycine C of nitrosourea mogen niet binnen 6 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden gegeven.
20. Behandeling met systemische steroïden (dosis prednison ≥10 mg/dag of equivalente dosis).
21. Acute toxische effecten (CTCAE-graad ≥2) van eerdere chemotherapie of immunotherapie tegen kanker die nog niet zijn gestabiliseerd of waarbij significante toxiciteiten na de behandeling zijn waargenomen. (Merk echter op dat toxische effecten van eerdere antikankertherapie die als chronisch wordt beschouwd, zoals door chemotherapie geïnduceerde neuropathie, vermoeidheid, alopecia of anorexia van CTCAE-graad
22. Radiotherapie voor doellaesies tijdens de studie of binnen 3 weken vóór de eerste dosis van de studiemedicatie. Palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​voor non-target laesies.
23. Grote operatie of aanzienlijk trauma binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
24. Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie
25. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie met geneesmiddel(en) voor onderzoek
26. Middelenmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren
27. Nauwe band met de onderzoekslocatie; bijv. een naast familielid van de onderzoeker, persoon ten laste (bijv. medewerker of student van de onderzoekslocatie)
28. Gebruik van sterke CYP3A4-remmers en -inductoren vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Sterke CYP3A4-remmers en -inductoren zijn verboden tijdens het onderzoek en tot het actieve FU-bezoek.
29. Klinisch relevante bevindingen in het ECG, zoals een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, verlenging van het QRS-complex > 120 ms (behalve bij bundeltakblokpatroon), of verlenging van het QTc-interval (Fridericia) met meer dan 450 ms, tenzij anders overeengekomen tussen de onderzoeker en de medisch verantwoordelijke van de opdrachtgever