内分泌代謝起源の虚弱を標的とする精密医療 (PROMETEO)

全体の要約 脆弱性は、加齢および疾患に関連した修復ネットワークの障害によって引き起こされる生涯にわたる損傷の蓄積に起因します。 機能を変更するために必要な細胞損傷の量は不確実であり、個々に決定されます。 フレイルとの関係は非線形であり、1 つのシステムの重症度とは関連していないため、さまざまなシステム (ホルモン、代謝、免疫、心血管、および骨格) における累積的な機能障害を評価することが重要です。 微妙な機能の低下が総合的に重要なレベルに達すると、脆弱性が明らかになります。 虚弱な個人は、軽度のストレッサー イベントの後、機能的依存 (入院) として現れるより大きな悪化を経験し、ベースラインのホメオスタシスに戻らない (ポリファーマシーを支持する) 人です。 プレシジョン メディシンを導入することで、イタリアの人口密集地域をカバーする 5 つの紹介センターで収集されたレトロスペクティブ データと将来データが統合され、徹底的に分析されます。 このネットワークは、新しいバイオマーカー、治療反応の予測因子、および複雑な複数の内分泌併存疾患の簡素化された管理を特定することを目的としています。 このネットワークは、脆弱性に関連する新興の非常に一般的な障害、すなわち性腺と副腎、代謝、神経内分泌、骨格を調査します。 このネットワークは、医療費の大部分を吸収しながら臨床試験から除外されることが多い、脆弱な集団のスコアと精密医療ベースのアルゴリズムを生成します。

背景フレイルは世界的に高まっています。 複数の内分泌および代謝併存疾患 (MED) を有する患者は、不適切な処方のリスクが高く、健康転帰と費用に悪影響を及ぼします。 内分泌および代謝の併存疾患は、集中医療を必要とする患者の一般的なエンドポイントであるフレイルと共存することがよくあります（転倒、身体障害、入院、および死亡）。 併用する複数の薬は、相互作用、副作用のリスクを高め、有効性を低下させることにより、フレイルを悪化させます。 これらのリスクの高い人口をサポートするためのコストは、国民保健システム (NHS) にとってもはや持続可能ではありません。 フレイルの病態生理はよくわかっていませんが、多くの場合、複数の内分泌機能障害が関連しています。 視床下部 - 下垂体 - 性腺および副腎軸の調節不全は、多くの場合、代謝疾患 (2 型糖尿病 - T2D) および骨疾患に関連しています。 2018 年の European Male Aging Study (EMAS) のデータは、アンドロゲンと非アンドロゲン同化ホルモンの両方が、虚弱状態の変化と独立して関連していることを示しました。 他の研究では、フレイルは慢性的に上昇した日中コルチゾールと独立して関連していることが示されました. 糖尿病と骨粗鬆症 (OP) は、一般的に、特に高齢者において、重大な健康上の負担と関連しています。 糖尿病はまた、幅広い併存症（心血管疾患、骨質の障害、性腺機能低下症、生活の質の低下、肥満）と関連しています。 OP は複雑な障害であり、その病因は、骨とミネラルの代謝を調節するさまざまな素因となる遺伝的およびエピジェネティックな要因と、転倒のリスクに影響を与える可能性のある非骨格的リスク要因の相互作用によるものです。 ゲノムワイド関連研究 (GWAS)、エピジェネティックな要因、および循環マイクロ RNA は、OP および骨折リスクに関連する遺伝子座およびバリアントの発見に新たな地平を切り開き、OP に関連する複製された遺伝子座を特定します。 循環マイクロ RNA プロファイルは、内分泌疾患の予測と病期分類のための魅力的な血液ベースの非侵襲的バイオマーカーとなる予後的価値もあります。 さらに、証拠は、炎症が、刺激に対して過敏である異常な低悪性度の炎症性慢性反応を介して虚弱の病態生理学において主要な役割を果たしていることを示唆しています。 いくつかの炎症性サイトカインは独立してフレイルと関連付けられており、最近発表された DREAM 試験で、免疫細胞機能とステロイド ホルモン レベルとの関連性が実証されました。 T2D の治療に対する反応は、特に虚弱な患者では患者に関連することが多い。 ただし、疾患のモニタリングと疾患の進行または治療反応の予測には、特定のバイオマーカーが必要です。 最後に、下垂体疾患は死亡率と罹患率の増加と関連しています。 これは、ホルモンの過剰分泌の直接的な影響である可能性がありますが、質量効果または外傷の直接的な結果によって引き起こされる下垂体機能低下症 (HP) の二次的な影響である可能性もあり、下垂体病変に対する治療自体の重要な副作用 (新しい免疫チェックポイント阻害剤）。 HP は世界的に過小診断されており、潜行性が高く、生活の質 (QoL) にも多大な影響を与えています。 上記のすべておよび他のいくつかの研究は、フレイルの発症に対する内分泌系の重要な役割を示唆しています. 併存疾患や薬物が内分泌および代謝起源の脆弱性を加速させる可能性が非常に高い. 最後に、不適切な処方箋に関して、いくつかのアルゴリズムが特に信頼できることが実証されました。 臨床的、疫学的、社会的、入院および薬物処方データを組み合わせることは、薬物の無効性による不適切な処方を特定し、多剤併用療法のコストを評価するための有効なアプローチであることが証明されています。

仮説と意義 副腎または性腺の原発性障害によるグルココルチコイド分泌の調節不全および性腺機能低下症は、心血管疾患、代謝疾患、および骨疾患を効果的に治療できない虚弱および失敗の独立した原因です。 生殖腺と副腎の機能が変化した場合、迅速な回復により、高血圧、心血管リモデリング、骨粗鬆症、糖尿病を標的とするために必要な多剤処方の必要性を減らすことができます。

T2D 患者の 50% 未満が良好な血糖コントロールを示しており、治療に対する反応を予測するには、ジペプチジル ペプチダーゼ 4 (DPP4) 阻害剤とグルカゴン様ペプチド 1 (GLP1) 受容体アゴニスト療法のメカニズムを理解する必要があります。 遺伝子解析と循環マイクロ RNA プロファイリングは、2 型糖尿病患者の適切な血糖降下薬の選択に役立つ可能性があります。

下垂体および神経内分泌障害の有病率が高いことは、罹患率、死亡率、および QoL に大きな影響を与えます。 診断および治療戦略を調整することで、これらの疾患とその合併症の早期診断につながり、最良の長期管理を選択できるようになります。

フレイルの 2 つの主要な構成要素である OP と脆弱性骨折 (FF) の遺伝的およびエピジェネティックなリスクの間の相関関係が仮定されており、研究者はリスクの高い被験者を早期に特定し、抗骨折薬への反応を予測することを目指しています。

一部の複雑な内分泌障害では、医療リソースを広範囲に使用する必要があります。 ヘルスケア利用 (HCU) データは、薬物使用の有病率、発生率、および期間に関する正確な情報を提供し、治療習慣の全体像を提供します。 処方箋と臨床管理データをリンクすることで、このネットワークは不適切な処方パターンと悪い臨床転帰との関連性を調査できるようになる可能性があります。

研究の意味非感染性疾患の病院での治療、診断手順、および薬剤費の症例数は、すべての国で持続可能性を超えており、公衆衛生システムに悪影響を及ぼしています。 指数関数的なコストの上昇は、人口の高齢化、慢性疾患の蔓延、急性期医療の改善、高価な新薬によるものです。 支出の合理化は必須です。 診断手順、治療アプローチ、および併存疾患の非常に一般的な疾患の管理を個別化することは、すぐに持続可能なアプローチにすぎません。 内分泌および代謝障害は、個別化されていないアプローチから正確な病因学的治療戦略に移行する利点を定量化するための理想的なモデルを提供します。 これにより、病院へのアクセス数、処方された検査、不適切な投薬の点で、コスト支出が急速かつ大幅に減少する可能性があります。 期待される結果は、1) ポリファーマシーの節約による NIH コストの削減、および 2) パーソナライズされたアルゴリズムを使用して処方された薬の有効性を高めるための入院の減少、3) 複数の薬物相互作用による副作用の減少です。