Præcisionsmedicin til at målrette mod skrøbelighed af endokrin-metabolisk oprindelse (PROMETEO)

Samlet opsummering Skrøbelighed skyldes livslang ophobning af skader forårsaget af alders- og sygdomsrelateret svækkelse af reparationsnetværket. Mængden af ​​cellulær skade, der er nødvendig for at ændre funktionen, er usikker og bestemmes på individuel basis. Vurdering af kumulativ dysfunktion i forskellige systemer (hormonel, metabolisk, immun, kardiovaskulær og skelet) er afgørende, da forholdet til skrøbelighed er ikke-lineært og ikke forbundet med sværhedsgraden i ét system. Når subtile, faldende funktioner når et samlet afgørende niveau, og skrøbelighed bliver tydelig. Det skrøbelige individ er, der efter en mild stressorhændelse gennemgår en større forværring, som viser sig som funktionel afhængighed (hospitalisering), og som ikke vender tilbage til baseline-homoeostase (begunstiger polyfarmaci). Ved at implementere præcisionsmedicin vil retrospektive og prospektive data indsamlet i fem henvisningscentre, der dækker tætbefolkede regioner i Italien, blive fusioneret og grundigt analyseret. Dette netværk har til formål at identificere nye biomarkører, forudsigere for behandlingsrespons og forenklet håndtering af komplekse multiple endokrine komorbiditeter. Netværket vil undersøge nye og meget udbredte lidelser forbundet med skrøbelighed: gonadale og binyre, metaboliske, neuroendokrine, skelet. Netværket vil generere resultater og præcisionsmedicinbaserede algoritmer til den skrøbelige befolkning, ofte udelukket fra kliniske forsøg, mens de absorberer det meste af sundhedsudgifterne.

Baggrund Skrøbeligheden er stigende globalt. Patienter med multiple endokrine og metaboliske komorbiditeter (MED'er) har høj risiko for uhensigtsmæssige ordinationer, med negative effekter på sundhedsresultater og omkostninger. Endokrine og metaboliske komorbiditeter eksisterer ofte samtidig med, at skrøbelighed er det almindelige endepunkt hos patienter, der har behov for intensiv medicinsk behandling (fald, invaliditet, hospitalsindlæggelse og dødelighed). Samtidig multipel medicin forværrer skrøbeligheden ved at øge risikoen for interaktioner, bivirkninger og reducere effektiviteten. Omkostningerne ved at støtte disse højrisikobefolkninger er ikke længere holdbare for det nationale sundhedssystem (NHS). Skrøbelighedens patofysiologi er dårligt forstået, men flere endokrine dysfunktioner er ofte forbundet. Dysregulering af hypothalamus-hypofyse-gonadale og binyreakser er ofte forbundet med metabolisk sygdom (Type 2 Diabetes Mellitus-T2D) samt knoglesygdomme. I 2018 viste data fra European Male Aging Study (EMAS), at både androgene og ikke-androgene anabolske hormoner uafhængigt var forbundet med ændring i skrøbelighedsstatus. Andre undersøgelser viste, at skrøbelighed uafhængigt var forbundet med kronisk forhøjet daglig kortisol. Diabetes og osteoporose (OP) er almindeligvis forbundet med en betydelig sundhedsbyrde, især hos ældre personer. Diabetes er også forbundet med et bredt spektrum af følgesygdomme (kardiovaskulær sygdom, svækkelse af knoglekvalitet, hypogonadisme, nedsat livskvalitet, fedme). OP er en kompleks lidelse, hvis patogenese skyldes interaktionen mellem forskellige prædisponerende genetiske og epigenetiske faktorer, der regulerer knogle- og mineralmetabolisme og ikke-skeletale risikofaktorer, der kan påvirke risikoen for fald. Genomomfattende associationsstudier (GWAS), epigenetiske faktorer og cirkulerende mikro-RNA har åbnet nye horisonter for opdagelsen af ​​genetiske loci og varianter forbundet med OP og frakturrisiko, der identificerer replikerede genetiske loci forbundet med OP. Cirkulerende mikroRNA-profiler har også en prognostisk værdi, hvilket gør dem attraktive, blodbaserede, ikke-invasive biomarkører til forudsigelse og iscenesættelse af endokrine sygdomme. Ydermere tyder beviser på, at inflammation har en stor rolle i patofysiologien af ​​skrøbelighed gennem en unormal, lavgradig inflammatorisk kronisk respons, der er hyperreagerende på stimuli. Adskillige inflammatoriske cytokiner er uafhængigt blevet forbundet med skrøbelighed, og der blev påvist en sammenhæng mellem immuncellefunktion og steroidhormonniveauer i det nyligt offentliggjorte DREAM-forsøg. Respons på terapi i T2D er ofte patientrelateret, især hos svage patienter. Der er dog behov for specifikke biomarkører til sygdomsovervågning og forudsigelse af sygdomsprogression eller terapirespons. Endelig er hypofysesygdomme forbundet med øget dødelighed og morbiditet. Dette kan være en direkte effekt af hormonal hypersekretion, men også sekundært til hypopituitarisme (HP) forårsaget af masseeffekt eller en direkte konsekvens af traumer, såvel som en vigtig bivirkning af selve behandlingen på hypofyselæsioner (nye immun check-point hæmmere) ). HP er globalt underdiagnosticeret og snigende med en enorm effekt på livskvaliteten (QoL). Alle de ovennævnte og flere andre undersøgelser tyder på en vigtig rolle for det endokrine system for udviklingen af ​​skrøbelighed. Det er meget sandsynligt, at komorbiditeter og lægemidler kan fremskynde skrøbeligheden af ​​endokrin og metabolisk oprindelse. Endelig, hvad angår upassende recepter, blev nogle algoritmer vist særligt pålidelige. Kombination af kliniske, epidemiologiske, sociale, hospitalsindlæggelser og lægemiddelordinationsdata har vist sig at være en valid tilgang til at identificere upassende recepter på grund af lægemiddelineffektivitet og til at evaluere omkostningerne ved polyfarmaci.

Hypotese og betydning Dysregulering af glukokortikoidsekretion og hypogonadisme på grund af primære binyre- eller gonadale lidelser er uafhængige bidragydere til skrøbelighed og manglende effektiv behandling af kardiovaskulære, metaboliske og knoglesygdomme. Hurtig genoprettelse af gonadal- og binyrefunktion, når den ændres, kan reducere behovet for multimedicinsk recept, der er nødvendigt for at målrette mod forhøjet blodtryk, kardiovaskulær remodeling, osteoporose og diabetes mellitus.

Mindre end 50 % af patienterne med T2D havde god glykæmisk kontrol, og forståelsen af ​​mekanismerne for Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) hæmmere og glukagon-lignende peptid 1 (GLP1)-receptor agonist terapi er nødvendig for at forudsige responsen på behandlingen. Genetisk analyse og cirkulerende mikroRNA-profilering kan hjælpe med at vælge de passende glukosesænkende lægemidler til T2D-patienter.

Den høje forekomst af hypofyse- og neuroendokrine lidelser har en betydelig indvirkning på morbiditet, dødelighed og livskvalitet. Skræddersyede diagnostiske og terapeutiske strategier vil føre til tidlig diagnose af disse sygdomme og deres komplikationer, hvilket gør det muligt at vælge den bedste langsigtede behandling.

Der er en hypotese om en sammenhæng mellem genetisk og epigenetisk risiko for OP og skrøbelighedsfrakturer (FF), to hovedkomponenter af skrøbelighed, og efterforskerne sigter mod tidligt at identificere forsøgspersoner med højere risiko og forudsige deres respons på antifrakturlægemiddel.

Nogle komplekse endokrine lidelser kræver omfattende brug af sundhedsressourcer. Health Care Utilization (HCU) data giver nøjagtige oplysninger om prævalens, forekomst og varighed af medicinbrug, hvilket giver et omfattende billede af de terapeutiske vaner. Sammenkobling af receptpligtige og klinisk-administrative data kunne give dette netværk mulighed for at undersøge de uhensigtsmæssige receptmønstre og sammenhængen med værre kliniske resultater.

Konsekvenser af undersøgelsen Sagsmængden af ​​hospitalsbehandling, diagnostiske procedurer og lægemiddelomkostninger for ikke-smitsomme sygdomme overstiger bæredygtigheden i alle lande med en negativ indvirkning på det offentlige sundhedssystem. Den eksponentielle stigning i omkostningerne skyldes befolkningens aldring, forekomsten af ​​kroniske lidelser, forbedret akutbehandling og nye dyre lægemidler. Rationalisering af udgifterne er obligatorisk. Personalisering af diagnostiske procedurer, terapeutiske tilgange og behandling af komorbiditeter i meget udbredte lidelser er kun den umiddelbart bæredygtige tilgang. De endokrine og metaboliske lidelser tilbyder den ideelle model til at kvantificere fordelene ved at skifte fra en ikke-personlig tilgang til præcise ætiologiske behandlingsstrategier. Dette kan føre til et hurtigt og væsentligt fald i omkostningsudgifterne i form af antal hospitalsadgange, ordinerede undersøgelser og uhensigtsmæssig brug af medicin. Forventede resultater er en reduktion af NIH-omkostninger på grund af besparelse i 1) polyfarmaci og 2) reduceret hospitalsindlæggelse for større effektivitet af lægemidler, der er ordineret ved hjælp af en personlig algoritme, 3) reducerede bivirkninger på grund af flere lægemiddelinteraktioner.