Прецизионная медицина для лечения слабости эндокринно-метаболического происхождения (PROMETEO)

Общее заключение. Дряхлость возникает в результате пожизненного накопления повреждений, вызванных возрастными и патологическими нарушениями репаративной сети. Объем клеточного повреждения, необходимого для изменения функции, неизвестен и определяется индивидуально. Оценка кумулятивной дисфункции в различных системах (гормональной, метаболической, иммунной, сердечно-сосудистой и скелетной) имеет решающее значение, поскольку связь с дряхлостью нелинейна и не связана с тяжестью в одной системе. Когда тонкие, снижающиеся функции достигают совокупного критического уровня, слабость становится очевидной. Слабый человек — это человек, который после легкого стрессового события подвергается значительному ухудшению состояния, проявляющемуся функциональной зависимостью (госпитализация), и не возвращается к исходному гомеостазу (в пользу полипрагмазии). Внедряя прецизионную медицину, ретроспективные и проспективные данные, собранные в пяти справочных центрах, охватывающих густонаселенные регионы Италии, будут объединены и тщательно проанализированы. Эта сеть нацелена на выявление новых биомаркеров, предикторов ответа на лечение и упрощение лечения сложных множественных эндокринных сопутствующих заболеваний. Сеть будет исследовать возникающие и широко распространенные нарушения, связанные со слабостью: гонадные и надпочечниковые, метаболические, нейроэндокринные, скелетные. Сеть будет генерировать баллы и алгоритмы, основанные на точной медицине, для уязвимых групп населения, которые часто исключаются из клинических испытаний, при этом поглощая большую часть расходов на здравоохранение.

Исходная информация Немощь растет во всем мире. Пациенты с множественными эндокринными и метаболическими сопутствующими заболеваниями (МЭЗ) подвергаются высокому риску назначения несоответствующих назначений, что отрицательно сказывается на исходах для здоровья и затратах. Сопутствующие эндокринные и метаболические заболевания часто сосуществуют со слабостью, которая является общей конечной точкой у пациентов, нуждающихся в интенсивной медицинской помощи (падения, инвалидность, госпитализация и смертность). Одновременный прием нескольких препаратов усугубляет слабость, увеличивая риск взаимодействий, побочных эффектов и снижая эффективность. Расходы на поддержку этих групп высокого риска больше не покрываются Национальной системой здравоохранения (NHS). Патофизиология дряхлости плохо изучена, но часто сочетаются множественные эндокринные дисфункции. Нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной и надпочечниковой осей часто связано с нарушением обмена веществ (сахарный диабет 2 типа - СД2), а также с заболеваниями костей. В 2018 году данные Европейского исследования старения мужчин (EMAS) показали, что как андрогенные, так и неандрогенные анаболические гормоны независимо связаны с изменением состояния дряхлости. Другие исследования показали, что слабость была независимо связана с хронически повышенным суточным уровнем кортизола. Диабет и остеопороз (ОП) обычно связаны со значительным бременем для здоровья, особенно у пожилых людей. Диабет также связан с широким спектром сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистые заболевания, ухудшение качества костей, гипогонадизм, снижение качества жизни, ожирение). ОП представляет собой сложное заболевание, патогенез которого обусловлен взаимодействием различных предрасполагающих генетических и эпигенетических факторов, регулирующих костный и минеральный обмен, и нескелетных факторов риска, которые могут влиять на риск падения. Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), эпигенетические факторы и циркулирующие микроРНК открыли новые горизонты для открытия генетических локусов и вариантов, связанных с ОП и риском переломов, идентифицировав реплицированные генетические локусы, связанные с ОП. Циркулирующие профили микроРНК также имеют прогностическое значение, что делает их привлекательными неинвазивными биомаркерами на основе крови для прогнозирования и определения стадии эндокринных заболеваний. Более того, данные свидетельствуют о том, что воспаление играет важную роль в патофизиологии дряхлости посредством аномальной слабовыраженной воспалительной хронической реакции, которая гиперреактивна к раздражителям. Несколько воспалительных цитокинов были независимо связаны со слабостью, и в недавно опубликованном исследовании DREAM была продемонстрирована связь между функцией иммунных клеток и уровнями стероидных гормонов. Ответ на терапию при СД2 часто зависит от пациента, особенно у ослабленных пациентов. Однако для мониторинга заболевания и прогнозирования прогрессирования заболевания или ответа на терапию необходимы специфические биомаркеры. Наконец, заболевания гипофиза связаны с повышенной смертностью и заболеваемостью. Это может быть прямым следствием гормональной гиперсекреции, но также и вторичным по отношению к гипопитуитаризму (ГП), вызванному масс-эффектом, или прямым следствием травмы, а также важным побочным эффектом самого лечения на поражения гипофиза (новые ингибиторы контрольных точек иммунитета). ). HP во всем мире недостаточно диагностируется и коварно влияет на качество жизни (QoL). Все вышеперечисленные и ряд других исследований свидетельствуют о важной роли эндокринной системы в развитии дряхлости. Весьма вероятно, что сопутствующие заболевания и лекарственные препараты могут ускорить развитие слабости эндокринного и метаболического происхождения. Наконец, что касается неподходящих рецептов, то некоторые алгоритмы оказались особенно надежными. Было доказано, что объединение клинических, эпидемиологических, социальных данных, данных о госпитализации и назначении лекарств является действенным подходом для выявления несоответствующих назначений из-за неэффективности лекарств и оценки стоимости полипрагмазии.

Гипотеза и значение Нарушение регуляции секреции глюкокортикоидов и гипогонадизм из-за первичных заболеваний надпочечников или половых желез являются независимыми причинами слабости и неэффективности лечения сердечно-сосудистых, метаболических и костных заболеваний. Быстрое восстановление функции половых желез и надпочечников при их изменении может снизить потребность в назначении нескольких препаратов, необходимых для лечения высокого кровяного давления, ремоделирования сердечно-сосудистой системы, остеопороза и сахарного диабета.

Менее 50% пациентов с СД2 имели хороший гликемический контроль, понимание механизмов действия ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) и терапии агонистами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП1) необходимо для прогнозирования ответа на лечение. Генетический анализ и профилирование циркулирующих микроРНК могут помочь в выборе подходящих сахароснижающих препаратов у пациентов с СД2.

Высокая распространенность гипофизарных и нейроэндокринных нарушений оказывает существенное влияние на заболеваемость, смертность и качество жизни. Адаптация диагностических и терапевтических стратегий приведет к ранней диагностике этих заболеваний и их осложнений, что позволит выбрать наилучшее долгосрочное лечение.

Выдвинута гипотеза о корреляции между генетическим и эпигенетическим риском ОП и переломов с малой чувствительностью (ФФ), двумя основными компонентами слабости, и исследователи стремятся на раннем этапе выявить субъектов с более высоким риском и предсказать их реакцию на препарат против переломов.

Некоторые сложные эндокринные расстройства требуют широкого использования ресурсов здравоохранения. Данные об использовании медицинских услуг (HCU) предлагают точную информацию о распространенности, частоте и продолжительности употребления наркотиков, обеспечивая полную картину терапевтических привычек. Связывание рецептурных и клинико-административных данных может позволить этой сети исследовать несоответствующие схемы назначений и их связь с худшими клиническими исходами.

Выводы исследования Нагрузка на стационарное лечение, диагностические процедуры и затраты на лекарства для лечения неинфекционных заболеваний превышают допустимый уровень во всех странах, что оказывает негативное влияние на систему общественного здравоохранения. Экспоненциальный рост затрат обусловлен старением населения, распространенностью хронических заболеваний, улучшением неотложной помощи и появлением новых дорогих лекарств. Рационализация расходов обязательна. Персонализация диагностических процедур, терапевтических подходов и лечения сопутствующих заболеваний при широко распространенных расстройствах — это только тот подход, который обеспечивает немедленную устойчивость. Эндокринные и метаболические расстройства предлагают идеальную модель для количественной оценки преимуществ перехода от неперсонализированного подхода к прецизионным этиологическим стратегиям лечения. Это может привести к быстрому и существенному сокращению затрат с точки зрения количества обращений в больницу, назначенных исследований и ненадлежащего использования лекарств. Ожидаемые результаты — снижение затрат на НИЗ за счет экономии на 1) полипрагмазии и 2) снижении госпитализации для большей эффективности препаратов, назначаемых с использованием персонализированного алгоритма, 3) снижении побочных эффектов за счет множественного лекарственного взаимодействия.