针对内分泌-代谢源虚弱症的精准医疗 (PROMETEO)

总体总结 虚弱是由修复网络的年龄和疾病相关损伤造成的终生累积损伤造成的。 改变功能所需的细胞损伤量是不确定的，并且取决于个体。 评估不同系统（荷尔蒙、代谢、免疫、心血管和骨骼）的累积功能障碍至关重要，因为与虚弱的关系是非线性的，与一个系统的严重程度无关。 当微妙的、衰退的功能达到一个聚合的关键水平时，脆弱就会变得明显。 体弱的个体在轻度应激事件后经历了更大的恶化，表现为功能依赖（住院），并且没有恢复到基线稳态（倾向于多种药物治疗）。 通过实施精准医疗，将从覆盖意大利人口稠密地区的五个转诊中心收集的回顾性和前瞻性数据进行合并和彻底分析。 该网络旨在识别新的生物标志物、治疗反应的预测因子，并简化复杂的多内分泌合并症的管理。 该网络将调查与虚弱有关的新出现和高度流行的疾病：性腺和肾上腺、代谢、神经内分泌、骨骼。 该网络将为脆弱人群生成分数和基于精准医学的算法，这些人群通常被排除在临床试验之外，同时承担了大部分医疗保健支出。

背景虚弱在全球范围内上升。 患有多种内分泌和代谢合并症 (MED) 的患者开出不当处方的风险很高，会对健康结果和成本产生负面影响。 内分泌和代谢合并症通常与虚弱共存，而虚弱是需要重症监护的患者的共同终点（跌倒、残疾、住院和死亡）。 同时使用多种药物会增加相互作用的风险、不良反应并降低疗效，从而加重虚弱。 国家卫生系统 (NHS) 不再支持支持这些高危人群的成本。 虚弱的病理生理学知之甚少，但通常与多种内分泌功能障碍有关。 下丘脑-垂体-性腺和肾上腺轴的失调通常与代谢疾病（2 型糖尿病-T2D）以及骨骼疾病有关。 2018 年欧洲男性衰老研究 (EMAS) 的数据显示，雄激素和非雄激素合成代谢激素均与虚弱状态的变化独立相关。 其他研究表明，虚弱与长期升高的昼夜皮质醇独立相关。 糖尿病和骨质疏松症 (OP) 通常与严重的健康负担有关，尤其是在老年人中。 糖尿病还与范围广泛的合并症有关（心血管疾病、骨质量受损、性腺机能减退、生活质量下降、肥胖）。 OP 是一种复杂的疾病，其发病机制是由于各种调节骨骼和矿物质代谢的易感遗传和表观遗传因素以及可能影响跌倒风险的非骨骼风险因素的相互作用。 全基因组关联研究 (GWAS)、表观遗传因子和循环微 RNA 为发现与 OP 和骨折风险相关的基因位点和变异、识别与 OP 相关的复制基因位点开辟了新视野。 循环 microRNA 图谱还具有预后价值，使它们成为有吸引力的、基于血液的、非侵入性生物标志物，用于内分泌疾病的预测和分期。 此外，有证据表明，炎症通过对刺激过度反应的异常、低度炎症慢性反应在虚弱的病理生理学中起主要作用。 几种炎症细胞因子与虚弱独立相关，最近发表的 DREAM 试验证明了免疫细胞功能与类固醇激素水平之间存在联系。 对 T2D 治疗的反应通常与患者有关，尤其是在虚弱患者中。 然而，疾病监测和疾病进展或治疗反应的预测需要特定的生物标志物。 最后，垂体疾病与死亡率和发病率增加有关。 这可能是激素分泌过多的直接影响，但也可能继发于质量效应引起的垂体功能减退症 (HP)，或创伤的直接后果，以及治疗本身对垂体病变的重要副作用（新型免疫检查点抑制剂). 惠普在全球范围内诊断不足且阴险，对生活质量 (QoL) 也有巨大影响。 上述所有研究和其他几项研究表明，内分泌系统对虚弱的发展起着重要作用。 合并症和药物很可能会加速内分泌和代谢起源的脆弱。 最后，关于不适当的处方，一些算法被证明特别可靠。 结合临床、流行病学、社会、住院和药物处方数据，已被证明是识别因药物无效而导致的不适当处方和评估多药成本的有效方法。

假设和意义 原发性肾上腺或性腺疾病导致的糖皮质激素分泌失调和性腺机能减退是导致虚弱和未能有效治疗心血管、代谢和骨骼疾病的独立因素。 及时恢复性腺和肾上腺功能，当发生改变时，可以减少针对高血压、心血管重塑、骨质疏松症和糖尿病所必需的多种药物处方的需要。

不到 50% 的 T2D 患者血糖控制良好，需要了解二肽基肽酶 4 (DPP4) 抑制剂和胰高血糖素样肽 1 (GLP1) 受体激动剂治疗的机制，以预测对治疗的反应。 遗传分析和循环 microRNA 分析可能有助于为 T2D 患者选择合适的降糖药物。

垂体和神经内分泌疾病的高患病率对发病率、死亡率和生活质量有重大影响。 量身定制的诊断和治疗策略将导致对这些疾病及其并发症的早期诊断，从而可以选择最佳的长期管理方法。

假设 OP 的遗传和表观遗传风险与脆性骨折 (FF)（虚弱的两个主要组成部分）之间存在相关性，研究人员旨在及早识别风险较高的受试者并预测他们对抗骨折药物的反应。

一些复杂的内分泌失调需要大量使用医疗保健资源。 医疗保健利用 (HCU) 数据提供有关药物使用流行率、发病率和持续时间的准确信息，从而全面了解治疗习惯。 链接处方和临床管理数据可以使该网络调查不适当的处方模式以及与较差临床结果的关联。

研究的意义 在所有国家，非传染性疾病的医院护理、诊断程序和药物成本的病例负荷都超出了可持续性，对公共卫生系统产生了负面影响。 成本呈指数级增长是由于人口老龄化、慢性病流行、急症护理得到改善以及新的昂贵药物。 支出合理化是强制性的。 在高度流行的疾病中个性化诊断程序、治疗方法和合并症管理只是立即可持续的方法。 内分泌和代谢紊乱提供了理想的模型来量化从非个性化方法转变为精确病因治疗策略的优势。 这可能导致在医院就诊次数、规定的检查和不适当的药物使用方面的成本支出迅速和大幅下降。 预期结果是 NIH 成本降低，因为节省了 1) 多药治疗和 2) 减少住院治疗以提高处方药的疗效和个性化算法，3) 减少由于多种药物相互作用引起的副作用。