PŘESNÉ MEDICÍNY zaměřené na křehkost endokrinně-metabolického původu (PROMETEO)

Celkové shrnutí Křehkost vyplývá z celoživotního hromadění poškození způsobeného poškozením sítě oprav souvisejícím s věkem a nemocí. Množství buněčného poškození potřebného ke změně funkce je nejisté a určuje se individuálně. Posouzení kumulativní dysfunkce v různých systémech (hormonální, metabolický, imunitní, kardiovaskulární a kosterní) je zásadní, protože vztah s křehkostí je nelineární a není spojen se závažností v jednom systému. Když jsou jemné, klesající funkce dosahují souhrnné klíčové úrovně a křehkost se stává evidentní. Křehký jedinec je ten, kdo po mírné stresorové události prodělá větší zhoršení, které se projeví jako funkční závislost (hospitalizace), a který se nevrátí k výchozí homeostáze (zvýhodnění polyfarmacie). Zavedením přesné medicíny budou retrospektivní a prospektivní data shromážděná v pěti referenčních centrech pokrývajících hustě osídlené regiony v Itálii sloučena a důkladně analyzována. Tato síť se zaměřuje na identifikaci nových biomarkerů, prediktorů léčebné odpovědi a zjednodušeného řízení komplexních mnohočetných endokrinních komorbidit. Síť bude zkoumat vznikající a vysoce rozšířené poruchy související s křehkostí: gonadální a nadledvinky, metabolické, neuroendokrinní, kosterní. Síť bude generovat skóre a algoritmy založené na přesné medicíně pro křehkou populaci, která je často vyloučena z klinických studií, přičemž bude absorbovat většinu výdajů na zdravotní péči.

Pozadí Křehkost roste celosvětově. Pacienti s mnohočetnými endokrinními a metabolickými komorbiditami (MED) jsou vystaveni vysokému riziku nevhodných receptů s negativními dopady na zdravotní výsledky a náklady. Endokrinní a metabolické komorbidity často koexistují s křehkostí, která je běžným koncovým bodem u pacientů vyžadujících intenzivní lékařskou péči (pády, invalidita, hospitalizace a mortalita). Současné podávání více léků zhoršuje křehkost tím, že zvyšuje riziko interakcí, nežádoucích účinků a snižuje účinnost. Náklady na podporu této vysoce rizikové populace již nejsou pro národní zdravotnický systém (NHS) udržitelné. Patofyziologie křehkosti je málo pochopena, ale často jsou spojeny četné endokrinní dysfunkce. Dysregulace osy hypotalamus-hypofýza-gonadální a nadledvinky jsou často spojeny s metabolickým onemocněním (diabetes mellitus 2. typu-T2D) a také s onemocněními kostí. Údaje z Evropské studie stárnutí mužů (EMAS) z roku 2018 ukázaly, že androgenní i neandrogenní anabolické hormony byly nezávisle spojeny se změnou stavu křehkosti. Jiné studie ukázaly, že křehkost byla nezávisle spojena s chronicky zvýšeným denním kortizolem. Diabetes a osteoporóza (OP) jsou běžně spojeny s významnou zdravotní zátěží, zejména u starších jedinců. S cukrovkou je spojeno také široké spektrum komorbidit (kardiovaskulární onemocnění, zhoršení kvality kostí, hypogonadismus, snížená kvalita života, obezita). OP je komplexní onemocnění, jehož patogeneze je důsledkem interakce různých predisponujících genetických a epigenetických faktorů regulujících kostní a minerální metabolismus a neskeletálních rizikových faktorů, které by mohly ovlivnit riziko pádu. Celogenomové asociační studie (GWAS), epigenetické faktory a cirkulující mikro-RNA otevřely nové obzory pro objev genetických lokusů a variant spojených s OP a rizikem zlomenin, přičemž identifikují replikované genetické lokusy spojené s OP. Profily cirkulující mikroRNA mají také prognostickou hodnotu, což z nich činí atraktivní, na krvi založené, neinvazivní biomarkery pro predikci a staging endokrinních onemocnění. Kromě toho důkazy naznačují, že zánět má hlavní roli v patofyziologii křehkosti prostřednictvím abnormální zánětlivé chronické reakce nízkého stupně, která je hypercitlivá na podněty. Několik zánětlivých cytokinů bylo nezávisle spojeno s křehkostí a souvislost mezi funkcí imunitních buněk a hladinami steroidních hormonů byla prokázána v nedávno publikované studii DREAM. Odpověď na terapii u T2D často souvisí s pacientem, zejména u křehkých pacientů. Pro monitorování onemocnění a predikci progrese onemocnění nebo odpovědi na léčbu jsou však zapotřebí specifické biomarkery. Konečně, onemocnění hypofýzy jsou spojena se zvýšenou mortalitou a nemocností. To může být přímý účinek hormonální hypersekrece, ale také sekundární k hypopituitarismu (HP) způsobenému hromadným účinkem nebo přímým důsledkem traumatu, stejně jako důležitý vedlejší účinek samotné léčby na léze hypofýzy (nové inhibitory imunitního kontrolního bodu ). Společnost HP je celosvětově nedostatečně diagnostikována a je zákeřná a má také obrovský vliv na kvalitu života (QoL). Všechny výše uvedené a několik dalších studií naznačuje důležitou roli endokrinního systému při rozvoji křehkosti. Je velmi pravděpodobné, že komorbidity a léky mohou urychlit slabost endokrinního a metabolického původu. A konečně, pokud jde o nevhodné předpisy, některé algoritmy se ukázaly jako zvláště spolehlivé. Kombinace klinických, epidemiologických, sociálních, hospitalizačních dat a údajů o předepisování léků se osvědčila jako platný přístup k identifikaci nevhodných receptů z důvodu neúčinnosti léků a ke zhodnocení nákladů polyfarmacie.

Hypotéza a význam Dysregulace sekrece glukokortikoidů a hypogonadismus v důsledku primárních poruch nadledvin nebo gonad jsou nezávislými přispěvateli ke křehkosti a selhání účinné léčby kardiovaskulárních, metabolických a kostních onemocnění. Okamžitá obnova funkce gonád a nadledvin, je-li změněna, může snížit potřebu předepisování více léků, které je nezbytné k cílení na vysoký krevní tlak, kardiovaskulární remodelaci, osteoporózu a diabetes mellitus.

Méně než 50 % pacientů s T2D mělo dobrou glykemickou kontrolu, protože k predikci odpovědi na léčbu je zapotřebí pochopení mechanismů inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 (DPP4) a terapie agonisty glukagonu podobného peptidu 1 (GLP1). Genetická analýza a profilování cirkulující mikroRNA mohou pomoci při výběru vhodných léků na snížení hladiny glukózy u pacientů s T2D.

Vysoká prevalence hypofyzárních a neuroendokrinních poruch má významný dopad na morbiditu, mortalitu a kvalitu života. Přizpůsobení diagnostických a terapeutických strategií povede k včasné diagnostice těchto onemocnění a jejich komplikací, což umožní zvolit nejlepší dlouhodobou léčbu.

Předpokládá se korelace mezi genetickým a epigenetickým rizikem OP a zlomeninami křehkosti (FF), dvěma hlavními složkami křehkosti, a výzkumníci se snaží včas identifikovat subjekty s vyšším rizikem a předpovědět jejich odpověď na lék proti zlomeninám.

Některé komplexní endokrinní poruchy vyžadují rozsáhlé využití zdrojů zdravotní péče. Údaje o využívání zdravotní péče (HCU) nabízejí přesné informace o prevalenci, incidenci a délce užívání drog a poskytují komplexní obraz o terapeutických návycích. Propojení preskripčních a klinicko-administrativních údajů by této síti mohlo umožnit prozkoumat nevhodné vzorce preskripce a souvislost s horšími klinickými výsledky.

Implikace studie Případová zátěž nemocniční péče, diagnostických postupů a nákladů na léky u nepřenosných nemocí překračuje udržitelnost ve všech zemích s negativním dopadem na systém veřejného zdravotnictví. Exponenciální nárůst nákladů je způsoben stárnutím populace, prevalencí chronických onemocnění, zlepšením akutní péče a novými drahými léky. Racionalizace výdajů je povinná. Personalizace diagnostických postupů, terapeutických přístupů a zvládání komorbidit u vysoce prevalentních poruch je pouze okamžitě udržitelný přístup. Endokrinní a metabolické poruchy nabízejí ideální model pro kvantifikaci výhod přechodu od nepersonalizovaného přístupu k přesným etiologickým léčebným strategiím. To může vést k rychlému a podstatnému poklesu nákladů, pokud jde o počet přístupů do nemocnice, předepsaná vyšetření a nevhodné užívání léků. Očekávaným výsledkem je snížení nákladů NIH díky úspoře 1) polyfarmacie a 2) snížení hospitalizace kvůli větší účinnosti léků předepisovaných pomocí a personalizovaného algoritmu, 3) snížení vedlejších účinků v důsledku vícečetných lékových interakcí.