PREcisiegeneeskunde om kwetsbaarheid van endocriene-metabole oorsprong aan te pakken (PROMETEO)

Algehele samenvatting Kwetsbaarheid is het resultaat van de levenslange accumulatie van schade veroorzaakt door leeftijds- en ziektegerelateerde stoornissen van het herstelnetwerk. De hoeveelheid cellulaire schade die nodig is om de functie te veranderen, is onzeker en wordt op individuele basis bepaald. Het beoordelen van cumulatieve disfunctie in verschillende systemen (hormonaal, metabolisch, immuun, cardiovasculair en skeletaal) is cruciaal omdat de relatie met kwetsbaarheid niet-lineair is en niet gekoppeld is aan de ernst in één systeem. Wanneer subtiele, afnemende functies een geaggregeerd cruciaal niveau bereiken en kwetsbaarheid duidelijk wordt. De kwetsbare persoon is degene die, na een milde stressorgebeurtenis, een grotere verslechtering ondergaat, die zich manifesteert als functionele afhankelijkheid (ziekenhuisopname), en die niet terugkeert naar de homeostase van het beginpunt (voorkeur voor polyfarmacie). Door precisiegeneeskunde te implementeren, zullen retrospectieve en prospectieve gegevens die zijn verzameld in vijf verwijzingscentra die dichtbevolkte regio's in Italië bestrijken, worden samengevoegd en grondig worden geanalyseerd. Dit netwerk is gericht op het identificeren van nieuwe biomarkers, voorspellers van behandelingsrespons en vereenvoudigd beheer voor complexe meervoudige endocriene comorbiditeiten. Het netwerk zal onderzoek doen naar opkomende en veel voorkomende aandoeningen die verband houden met kwetsbaarheid: de gonadale en bijnier, metabolische, neuro-endocriene, skeletale. Het netwerk zal scores en op precisiegeneeskunde gebaseerde algoritmen genereren voor de kwetsbare bevolking, die vaak wordt uitgesloten van klinische proeven, terwijl het de meeste uitgaven voor gezondheidszorg op zich neemt.

Achtergrond Kwetsbaarheid neemt wereldwijd toe. Patiënten met meerdere endocriene en metabole comorbiditeiten (MED's) lopen een hoog risico op ongepaste voorschriften, met negatieve gevolgen voor de gezondheidsresultaten en kosten. Endocriene en metabole comorbiditeiten gaan vaak samen met kwetsbaarheid als gemeenschappelijk eindpunt bij patiënten die intensieve medische zorg nodig hebben (vallen, invaliditeit, ziekenhuisopname en sterfte). Gelijktijdig meerdere medicijnen verergeren kwetsbaarheid door het risico op interacties en bijwerkingen te vergroten en de werkzaamheid te verminderen. De kosten van het ondersteunen van deze risicopopulatie zijn niet langer houdbaar voor het National Health System (NHS). De pathofysiologie van kwetsbaarheid wordt slecht begrepen, maar er zijn vaak meerdere endocriene disfuncties. Ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-gonadale en bijnierassen wordt vaak in verband gebracht met stofwisselingsziekten (type 2 diabetes mellitus-T2D) en botziekten. In 2018 toonden gegevens van de European Male Aging Study (EMAS) aan dat zowel androgene als niet-androgene anabole hormonen onafhankelijk werden geassocieerd met verandering in de kwetsbaarheidsstatus. Andere studies toonden aan dat kwetsbaarheid onafhankelijk geassocieerd was met chronisch verhoogde cortisol overdag. Diabetes en osteoporose (OP) worden vaak geassocieerd met een aanzienlijke gezondheidsbelasting, vooral bij oudere personen. Diabetes wordt ook in verband gebracht met een breed spectrum van comorbiditeiten (hart- en vaatziekten, aantasting van de botkwaliteit, hypogonadisme, verminderde kwaliteit van leven, obesitas). OP is een complexe aandoening waarvan de pathogenese het gevolg is van de interactie van verschillende predisponerende genetische en epigenetische factoren die het bot- en mineraalmetabolisme reguleren en niet-skeletale risicofactoren die het risico op vallen kunnen beïnvloeden. Genoombrede associatiestudies (GWAS), epigenetische factoren en circulerend micro-RNA hebben nieuwe horizonten geopend voor de ontdekking van genetische loci en varianten geassocieerd met OP en fractuurrisico, waarbij gerepliceerde genetische loci geassocieerd met OP worden geïdentificeerd. Circulerende microRNA-profielen hebben ook een prognostische waarde, waardoor ze aantrekkelijke, op bloed gebaseerde, niet-invasieve biomarkers zijn voor het voorspellen en stadiëren van endocriene ziekten. Bovendien suggereert bewijs dat ontsteking een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie van kwetsbaarheid door een abnormale, laaggradige chronische ontstekingsreactie die hypergevoelig is voor prikkels. Verschillende inflammatoire cytokines zijn onafhankelijk in verband gebracht met kwetsbaarheid en in de onlangs gepubliceerde DREAM-studie werd een verband aangetoond tussen de werking van de immuuncel en de steroïdehormoonspiegels. Respons op therapie bij T2D is vaak patiëntgerelateerd, vooral bij kwetsbare patiënten. Er zijn echter specifieke biomarkers nodig voor ziektemonitoring en voorspelling van ziekteprogressie of therapierespons. Ten slotte worden hypofyseziekten in verband gebracht met verhoogde mortaliteit en morbiditeit. Dit kan een direct effect zijn van hormonale hypersecretie, maar ook secundair aan hypopituïtarisme (HP) veroorzaakt door massa-effect, of een direct gevolg van trauma, evenals een belangrijk neveneffect van de behandeling zelf op hypofyse-laesies (nieuwe immuuncontrolepuntremmers). ). HP wordt wereldwijd ondergediagnosticeerd en is verraderlijk, met enorme effecten op de kwaliteit van leven (QoL). Al het bovengenoemde en verschillende andere onderzoeken wijzen op een belangrijke rol van het endocriene systeem bij de ontwikkeling van kwetsbaarheid. Het is zeer waarschijnlijk dat comorbiditeiten en medicijnen de kwetsbaarheid van endocriene en metabole oorsprong kunnen versnellen. Wat ten slotte ongepaste voorschriften betreft, zijn sommige algoritmen bijzonder betrouwbaar gebleken. Het combineren van klinische, epidemiologische, sociale gegevens, gegevens over ziekenhuisopnames en het voorschrijven van geneesmiddelen is een geldige benadering gebleken om ongepaste voorschriften als gevolg van ineffectiviteit van geneesmiddelen te identificeren en om de kosten van polyfarmacie te evalueren.

Hypothese en betekenis Ontregeling van de secretie van glucocorticoïden en hypogonadisme als gevolg van primaire bijnier- of geslachtsklieraandoeningen dragen onafhankelijk bij aan kwetsbaarheid en het niet effectief behandelen van cardiovasculaire, metabole en botziekten. Een snel herstel van de gonadale en bijnierfunctie, indien gewijzigd, kan de noodzaak verminderen van het voorschrijven van meerdere geneesmiddelen die nodig zijn om hoge bloeddruk, cardiovasculaire remodellering, osteoporose en diabetes mellitus aan te pakken.

Minder dan 50% van de patiënten met T2D had een goede glykemische controle, het is nodig om de mechanismen van Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-remmers en Glucagon-like peptide 1 (GLP1)-receptoragonisttherapie te begrijpen om de respons op de behandeling te voorspellen. Genetische analyse en circulerende microRNA-profilering kunnen helpen bij het kiezen van de juiste glucoseverlagende medicijnen bij T2D-patiënten.

De hoge prevalentie van hypofyse- en neuro-endocriene aandoeningen heeft een significante invloed op morbiditeit, mortaliteit en kwaliteit van leven. Het afstemmen van diagnostische en therapeutische strategieën zal leiden tot een vroege diagnose van deze ziekten en hun complicaties, waardoor de beste langetermijnbehandeling kan worden gekozen.

Een correlatie tussen genetisch en epigenetisch risico op OP en fragiliteitsfracturen (FF), twee belangrijke componenten van kwetsbaarheid, wordt verondersteld en de onderzoekers streven ernaar om de proefpersonen met een hoger risico vroegtijdig te identificeren en hun reactie op antifractuurgeneesmiddelen te voorspellen.

Sommige complexe endocriene stoornissen vereisen uitgebreid gebruik van gezondheidszorgmiddelen. Gegevens over het gebruik van gezondheidszorg (HCU) bieden nauwkeurige informatie over de prevalentie, incidentie en duur van drugsgebruik, wat een uitgebreid beeld geeft van de therapeutische gewoonten. Door voorschrift- en klinisch-administratieve gegevens te koppelen, zou dit netwerk de ongepaste voorschrijfpatronen en de associatie met slechtere klinische uitkomsten kunnen onderzoeken.

Implicaties van de studie De caseload van ziekenhuiszorg, diagnostische procedures en medicijnkosten voor niet-overdraagbare ziekten overschrijdt de houdbaarheid in alle landen met een negatief effect op het volksgezondheidssysteem. De exponentiële stijging van de kosten wordt veroorzaakt door vergrijzing, prevalentie van chronische aandoeningen, verbeterde acute zorg en nieuwe dure medicijnen. Rationalisatie van de uitgaven is verplicht. Het personaliseren van diagnostische procedures, therapeutische benaderingen en het beheer van comorbiditeiten bij veel voorkomende aandoeningen is slechts de onmiddellijk duurzame aanpak. De endocriene en metabole stoornissen bieden het ideale model om de voordelen te kwantificeren van de verschuiving van een niet-gepersonaliseerde benadering naar nauwkeurige etiologische behandelstrategieën. Dit kan leiden tot een snelle en substantiële daling van de kostenuitgaven in termen van aantal ziekenhuisopnames, voorgeschreven onderzoeken en ongepast medicatiegebruik. Verwachte resultaten zijn een verlaging van de NIH-kosten als gevolg van besparingen in 1) polyfarmacie en 2) verminderde ziekenhuisopname voor een grotere werkzaamheid van voorgeschreven medicijnen met behulp van een gepersonaliseerd algoritme, 3) verminderde bijwerkingen als gevolg van interacties tussen meerdere geneesmiddelen.