MEDICINA DE PRECISÃO PARA TRATAMENTO DA FRAGILIDADE DE ORIGEM ENDÓCRINO-METABÓLICA (PROMETEO)

Resumo geral A fragilidade resulta do acúmulo ao longo da vida de danos causados ​​pelo comprometimento da rede de reparo relacionado à idade e à doença. A quantidade de dano celular necessária para alterar a função é incerta e determinada individualmente. A avaliação da disfunção cumulativa em diferentes sistemas (hormonal, metabólico, imunológico, cardiovascular e esquelético) é crucial, pois a relação com a fragilidade é não linear e não está ligada à gravidade em um sistema. Quando as funções sutis e em declínio atingem um nível agregado crucial, a fragilidade torna-se evidente. O indivíduo frágil é aquele que, após um evento estressor leve, sofre maior deterioração, que se manifesta como dependência funcional (hospitalização), e que não retorna à homeostase basal (favorecendo a polifarmácia). Ao implementar a medicina de precisão, os dados retrospectivos e prospectivos coletados em cinco centros de referência que cobrem regiões densamente povoadas da Itália serão mesclados e analisados ​​minuciosamente. Essa rede visa identificar novos biomarcadores, preditores de resposta ao tratamento e gerenciamento simplificado para múltiplas comorbidades endócrinas complexas. A rede investigará distúrbios emergentes e altamente prevalentes ligados à fragilidade: gonadais e adrenais, metabólicos, neuroendócrinos, esqueléticos. A rede gerará pontuações e algoritmos baseados em medicina de precisão para a população frágil, muitas vezes excluída dos ensaios clínicos, enquanto absorve a maior parte dos gastos com saúde.

Histórico A fragilidade está aumentando globalmente. Pacientes com múltiplas comorbidades endócrinas e metabólicas (MEDs) correm alto risco de prescrições inadequadas, com efeitos negativos nos resultados e custos de saúde. As comorbidades endócrinas e metabólicas frequentemente coexistem com a fragilidade sendo o desfecho comum em pacientes que requerem cuidados médicos intensivos (quedas, incapacidade, hospitalização e mortalidade). Medicamentos múltiplos concomitantes agravam a fragilidade aumentando o risco de interações, efeitos adversos e reduzem a eficácia. Os custos de apoio a esta população de alto risco já não são sustentáveis ​​para o Sistema Nacional de Saúde (SNS). A fisiopatologia da fragilidade é pouco compreendida, mas múltiplas disfunções endócrinas estão frequentemente associadas. A desregulação dos eixos hipotálamo-hipófise-gonadal e adrenal é frequentemente associada a doenças metabólicas (diabetes mellitus tipo 2-T2D), bem como a doenças ósseas. Em 2018, dados do European Male Aging Study (EMAS) mostraram que os hormônios anabólicos androgênicos e não androgênicos foram independentemente associados à mudança no estado de fragilidade. Outros estudos mostraram que a fragilidade foi independentemente associada ao cortisol diurno cronicamente elevado. Diabetes e osteoporose (OP) são comumente associados a uma carga significativa de saúde, especialmente em indivíduos idosos. O diabetes também está associado a um amplo espectro de comorbidades (doenças cardiovasculares, comprometimento da qualidade óssea, hipogonadismo, redução da qualidade de vida, obesidade). A OP é um distúrbio complexo cuja patogênese se deve à interação de vários fatores genéticos e epigenéticos predisponentes que regulam o metabolismo ósseo e mineral e fatores de risco não esqueléticos que podem influenciar o risco de queda. Estudos de associação genômica ampla (GWAS), fatores epigenéticos e micro-RNA circulante abriram novos horizontes para a descoberta de loci genéticos e variantes associados à OP e risco de fratura, identificando loci genéticos replicados associados à OP. Perfis de microRNA circulantes também têm um valor prognóstico, tornando-os biomarcadores atraentes, baseados no sangue e não invasivos para a previsão e estadiamento de doenças endócrinas. Além disso, evidências sugerem que a inflamação tem um papel importante na fisiopatologia da fragilidade por meio de uma resposta inflamatória crônica anormal de baixo grau que é hiper-responsiva a estímulos. Várias citocinas inflamatórias foram associadas independentemente à fragilidade e uma ligação foi demonstrada entre a função das células imunes e os níveis de hormônios esteróides no estudo DREAM publicado recentemente. A resposta à terapia em DM2 geralmente está relacionada ao paciente, especialmente em pacientes frágeis. No entanto, biomarcadores específicos são necessários para o monitoramento da doença e previsão da progressão da doença ou resposta à terapia. Finalmente, as doenças da hipófise estão associadas ao aumento da mortalidade e morbidade. Isso pode ser um efeito direto da hipersecreção hormonal, mas também secundário ao hipopituitarismo (HP) causado pelo efeito de massa, ou uma consequência direta do trauma, bem como um efeito colateral importante do próprio tratamento nas lesões hipofisárias (novos inibidores do ponto de controle imunológico ). A HP é globalmente subdiagnosticada e insidiosa, com efeitos tremendos na qualidade de vida (QoL). Todos os estudos acima mencionados e vários outros sugerem um papel importante do sistema endócrino no desenvolvimento da fragilidade. É muito provável que comorbidades e medicamentos possam acelerar a fragilidade de origem endócrina e metabólica. Finalmente, no que diz respeito a prescrições inadequadas, alguns algoritmos demonstraram-se particularmente fiáveis. A combinação de dados clínicos, epidemiológicos, sociais, de internações hospitalares e de prescrição de medicamentos tem se mostrado uma abordagem válida para identificar prescrições inadequadas devido à ineficácia de medicamentos e para avaliar o custo da polifarmácia.

Hipótese e significância A desregulação da secreção de glicocorticóides e o hipogonadismo devido a distúrbios adrenais ou gonadais primários são contribuintes independentes para a fragilidade e falha no tratamento eficaz de doenças cardiovasculares, metabólicas e ósseas. A pronta restauração da função gonadal e adrenal, quando alterada, pode reduzir a necessidade de prescrição multimedicamentosa necessária para tratar hipertensão arterial, remodelamento cardiovascular, osteoporose e diabetes mellitus.

Menos de 50% dos pacientes com DM2 tiveram bom controle glicêmico, é necessário entender os mecanismos dos inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4) e da terapia com agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) para prever a resposta ao tratamento. A análise genética e o perfil de microRNA circulante podem ajudar a escolher os medicamentos hipoglicemiantes apropriados em pacientes com DM2.

A alta prevalência de distúrbios hipofisários e neuroendócrinos tem um impacto significativo na morbidade, mortalidade e qualidade de vida. A adaptação de estratégias diagnósticas e terapêuticas levará ao diagnóstico precoce dessas doenças e suas complicações, permitindo selecionar o melhor manejo a longo prazo.

Uma correlação entre o risco genético e epigenético de OP e fraturas por fragilidade (FF), dois componentes principais da fragilidade, é hipotetizada e os investigadores pretendem identificar precocemente os indivíduos com maior risco e prever sua resposta ao medicamento antifratura.

Alguns distúrbios endócrinos complexos requerem uso extensivo de recursos de saúde. Os dados de Utilização de Cuidados de Saúde (HCU) oferecem informações precisas sobre a prevalência, incidência e duração do uso de drogas, fornecendo um quadro abrangente dos hábitos terapêuticos. A associação de dados de prescrição e clínico-administrativos poderia permitir a esta rede investigar os padrões de prescrição inapropriados e a associação com piores desfechos clínicos.

Implicações do estudo A carga de casos de cuidados hospitalares, procedimentos de diagnóstico e custos de medicamentos para doenças não transmissíveis está excedendo a sustentabilidade em todos os países com um impacto negativo no sistema de saúde pública. O aumento exponencial dos custos deve-se ao envelhecimento da população, prevalência de doenças crónicas, melhoria dos cuidados agudos e novos medicamentos dispendiosos. A racionalização das despesas é obrigatória. Personalizar procedimentos de diagnóstico, abordagens terapêuticas e gerenciamento de comorbidades em distúrbios altamente prevalentes é apenas a abordagem imediatamente sustentável. Os distúrbios endócrinos e metabólicos oferecem o modelo ideal para quantificar as vantagens de mudar de uma abordagem não personalizada para estratégias de tratamento etiológico de precisão. Isso pode levar a um declínio rápido e substancial nas despesas de custo em termos de número de acessos hospitalares, investigações prescritas e uso inapropriado de medicamentos. Os resultados esperados são uma redução do custo do NIH devido à economia em 1) polifarmácia e 2) hospitalização reduzida para maior eficácia dos medicamentos prescritos usando um algoritmo personalizado, 3) efeitos colaterais reduzidos devido a interações medicamentosas múltiplas.