PRECYZYJNY MEDYCYNA W CELU ZWALCZANIA SŁABOŚCI POCHODZENIA ENDOKRYNOWO-METABOLICZNEGO (PROMETEO)

Podsumowanie ogólne Słabość wynika z trwającej całe życie akumulacji uszkodzeń spowodowanych starzeniem i związanym z chorobą upośledzeniem sieci naprawczej. Ilość uszkodzeń komórkowych potrzebnych do zmiany funkcji jest niepewna i ustalana indywidualnie. Ocena skumulowanej dysfunkcji w różnych układach (hormonalnym, metabolicznym, odpornościowym, sercowo-naczyniowym i szkieletowym) ma kluczowe znaczenie, ponieważ związek z zespołem słabości jest nieliniowy i nie jest powiązany z ciężkością w jednym układzie. Kiedy subtelne, zanikające funkcje osiągają zagregowany poziom krytyczny, a słabość staje się oczywista. Osoba słaba to osoba, która po łagodnym zdarzeniu stresorowym ulega większemu pogorszeniu, które objawia się zależnością funkcjonalną (hospitalizacja) i która nie powraca do wyjściowej homeostazy (sprzyjająca polipragmazji). Dzięki wdrożeniu medycyny precyzyjnej dane retrospektywne i prospektywne zebrane w pięciu ośrodkach referencyjnych obejmujących gęsto zaludnione regiony we Włoszech zostaną połączone i dokładnie przeanalizowane. Sieć ta ma na celu identyfikację nowych biomarkerów, predyktorów odpowiedzi na leczenie i uproszczenie postępowania w przypadku złożonych, współistniejących chorób endokrynologicznych. Sieć będzie badać pojawiające się i bardzo rozpowszechnione zaburzenia związane ze słabością: zaburzenia gonad i nadnerczy, metaboliczne, neuroendokrynne, szkieletowe. Sieć będzie generować wyniki i algorytmy oparte na medycynie precyzyjnej dla delikatnej populacji, często wykluczanej z badań klinicznych, a jednocześnie pochłaniającej większość wydatków na opiekę zdrowotną.

Kontekst Słabość wzrasta na całym świecie. Pacjenci z wieloma współistniejącymi chorobami endokrynologicznymi i metabolicznymi (MED) są narażeni na wysokie ryzyko niewłaściwych recept, co ma negatywny wpływ na wyniki zdrowotne i koszty. Współistniejące choroby endokrynologiczne i metaboliczne często współistnieją, a osłabienie jest częstym punktem końcowym u pacjentów wymagających intensywnej opieki medycznej (upadki, niepełnosprawność, hospitalizacja i śmiertelność). Jednoczesne przyjmowanie wielu leków pogłębia słabość, zwiększając ryzyko interakcji, działań niepożądanych i zmniejszając skuteczność. Koszt utrzymania tych populacji wysokiego ryzyka nie jest już w stanie utrzymać Narodowego Systemu Zdrowia (NHS). Patofizjologia zespołu słabości jest słabo poznana, ale często towarzyszą mu liczne dysfunkcje endokrynologiczne. Dysregulacja osi podwzgórze-przysadka-gonady i nadnerczy jest często związana z chorobami metabolicznymi (cukrzyca typu 2-T2D) oraz chorobami kości. W 2018 roku dane z European Male Aging Study (EMAS) wykazały, że zarówno androgenowe, jak i nieandrogenne hormony anaboliczne były niezależnie związane ze zmianą stanu słabości. Inne badania wykazały, że słabość była niezależnie związana z przewlekle podwyższonym dobowym kortyzolem. Cukrzyca i osteoporoza (OP) są powszechnie związane ze znacznym obciążeniem zdrowotnym, zwłaszcza u osób starszych. Cukrzyca wiąże się również z szerokim spektrum chorób współistniejących (choroby układu krążenia, upośledzenie jakości kości, hipogonadyzm, obniżona jakość życia, otyłość). OP jest złożonym zaburzeniem, którego patogeneza wynika z interakcji różnych predysponujących czynników genetycznych i epigenetycznych regulujących metabolizm kości i składników mineralnych oraz pozaszkieletowych czynników ryzyka, które mogą wpływać na ryzyko upadków. Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS), czynniki epigenetyczne i krążące mikro-RNA otworzyły nowe horyzonty dla odkrycia loci genetycznych i wariantów związanych z OP i ryzykiem złamań, identyfikując replikowane loci genetyczne związane z OP. Profile krążącego mikroRNA mają również wartość prognostyczną, co czyni je atrakcyjnymi, opartymi na krwi, nieinwazyjnymi biomarkerami do przewidywania i oceny stopnia zaawansowania chorób endokrynologicznych. Co więcej, dowody sugerują, że zapalenie odgrywa główną rolę w patofizjologii osłabienia poprzez nieprawidłową, przewlekłą odpowiedź zapalną niskiego stopnia, która jest nadreaktywna na bodźce. Kilka cytokin zapalnych zostało niezależnie powiązanych ze słabością, aw niedawno opublikowanym badaniu DREAM wykazano związek między funkcją komórek odpornościowych a poziomem hormonów steroidowych. Odpowiedź na leczenie w T2D jest często zależna od pacjenta, zwłaszcza u pacjentów słabych. Jednak potrzebne są specyficzne biomarkery do monitorowania choroby i przewidywania postępu choroby lub odpowiedzi na terapię. Wreszcie, choroby przysadki są związane ze zwiększoną śmiertelnością i chorobowością. Może to być bezpośredni efekt nadmiernego wydzielania hormonów, ale także wtórny do niedoczynności przysadki (HP) spowodowanej efektem masy lub bezpośrednią konsekwencją urazu, a także istotnym skutkiem ubocznym samego leczenia zmian przysadki (nowe inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego ). HP jest na całym świecie niedodiagnozowana i podstępna, a także ma ogromny wpływ na jakość życia (QoL). Wszystkie powyższe i kilka innych badań wskazuje na ważną rolę układu hormonalnego w rozwoju słabości. Jest bardzo prawdopodobne, że choroby współistniejące i leki mogą przyspieszyć osłabienie pochodzenia endokrynologicznego i metabolicznego. Wreszcie, jeśli chodzi o niewłaściwe recepty, niektóre algorytmy okazały się szczególnie niezawodne. Udowodniono, że łączenie danych klinicznych, epidemiologicznych, społecznych, dotyczących przyjęć do szpitali i recept na leki jest właściwym podejściem do identyfikacji niewłaściwych recept z powodu nieskuteczności leków i do oceny kosztów polipragmazji.

Hipoteza i znaczenie Rozregulowanie wydzielania glukokortykoidów i hipogonadyzm spowodowane pierwotnymi zaburzeniami czynności nadnerczy lub gonad są niezależnymi czynnikami osłabienia i nieskuteczności leczenia chorób sercowo-naczyniowych, metabolicznych i kości. Szybkie przywrócenie funkcji gonad i nadnerczy, jeśli zostaną zmienione, może zmniejszyć potrzebę przepisywania wielu leków niezbędnych do zwalczania wysokiego ciśnienia krwi, przebudowy układu sercowo-naczyniowego, osteoporozy i cukrzycy.

Mniej niż 50% pacjentów z T2D miało dobrą kontrolę glikemii, zrozumienie mechanizmów działania inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP4) i terapii agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1) jest potrzebne do przewidywania odpowiedzi na leczenie. Analiza genetyczna i profilowanie krążącego mikroRNA może pomóc w wyborze odpowiednich leków hipoglikemizujących u pacjentów z T2D.

Wysoka częstość występowania zaburzeń przysadki i zaburzeń neuroendokrynnych ma istotny wpływ na chorobowość, śmiertelność i jakość życia. Dopasowanie strategii diagnostycznych i terapeutycznych doprowadzi do wczesnego rozpoznania tych chorób i ich powikłań, co pozwoli na wybór najlepszego długoterminowego postępowania.

Postawiono hipotezę korelacji między genetycznym i epigenetycznym ryzykiem OP i złamań z powodu łamliwości (FF), dwoma głównymi składnikami słabości, a badacze mają na celu wczesne zidentyfikowanie osób o wyższym ryzyku i przewidzenie ich odpowiedzi na lek przeciwzłamaniowy.

Niektóre złożone zaburzenia endokrynologiczne wymagają intensywnego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej. Dane dotyczące wykorzystania w opiece zdrowotnej (HCU) dostarczają dokładnych informacji na temat rozpowszechnienia, częstości występowania i czasu trwania zażywania narkotyków, zapewniając kompleksowy obraz nawyków terapeutycznych. Powiązanie danych dotyczących recept i danych kliniczno-administracyjnych mogłoby umożliwić tej sieci zbadanie niewłaściwych wzorców przepisywania i związku z gorszymi wynikami klinicznymi.

Implikacje badania Obciążenie opieką szpitalną, procedurami diagnostycznymi i kosztami leków na choroby niezakaźne przekracza równowagę we wszystkich krajach, co ma negatywny wpływ na publiczny system opieki zdrowotnej. Wykładniczy wzrost kosztów wynika ze starzenia się społeczeństwa, występowania chorób przewlekłych, poprawy opieki doraźnej i nowych drogich leków. Racjonalizacja wydatków jest obowiązkowa. Spersonalizuj procedury diagnostyczne, podejścia terapeutyczne i leczenie chorób współistniejących w bardzo powszechnych zaburzeniach to tylko natychmiastowe podejście do utrzymania. Zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne stanowią idealny model do ilościowego określenia korzyści płynących z przejścia od podejścia niespersonalizowanego do precyzyjnych strategii leczenia etiologicznego. Może to prowadzić do szybkiego i znacznego spadku wydatków związanych z liczbą hospitalizacji, zalecanymi badaniami i niewłaściwym stosowaniem leków. Oczekiwane rezultaty to zmniejszenie kosztów NIH dzięki oszczędnościom w 1) polipragmazji i 2) ograniczeniu hospitalizacji w celu zwiększenia skuteczności przepisanych leków przy użyciu spersonalizowanego algorytmu, 3) ograniczeniu skutków ubocznych wynikających z interakcji wielu leków.