PRECISION MEDICIN för att inrikta sig på bräcklighet av endokrint-metaboliskt ursprung (PROMETEO)

Övergripande sammanfattning Skörhet är ett resultat av livslång ackumulering av skador orsakade av ålders- och sjukdomsrelaterad försämring av reparationsnätverket. Mängden cellskador som behövs för att förändra funktionen är osäker och bestäms på individuell basis. Att bedöma kumulativ dysfunktion i olika system (hormonell, metabolisk, immun, kardiovaskulär och skelett) är avgörande eftersom sambandet med skröplighet är olinjärt och inte kopplat till svårighetsgraden i ett system. När subtila, minskande funktioner når en aggregerad avgörande nivå, och skörheten blir uppenbar. Den svaga individen är den som efter en mild stressorhändelse genomgår en större försämring, vilket visar sig som funktionellt beroende (sjukhusinläggning), och som inte återgår till utgångsvärdet för homoeostas (gynnar polyfarmaci). Genom att implementera precisionsmedicin kommer retrospektiva och prospektiva data som samlats in i fem remisscenter som täcker tätbefolkade regioner i Italien att slås samman och analyseras grundligt. Detta nätverk syftar till att identifiera nya biomarkörer, prediktorer för behandlingssvar och förenklad hantering av komplexa multipla endokrina komorbiditeter. Nätverket kommer att undersöka nya och mycket vanliga sjukdomar kopplade till svaghet: gonadal och binjure, metabola, neuroendokrina, skelett. Nätverket kommer att generera poäng och precisionsmedicinbaserade algoritmer för den bräckliga befolkningen, ofta uteslutna från kliniska prövningar samtidigt som de absorberar det mesta av sjukvårdsutgifterna.

Bakgrund Skörheten ökar globalt. Patienter med multipla endokrina och metabola komorbiditeter (MEDs) löper hög risk för olämpliga recept, med negativa effekter på hälsoresultat och kostnader. Endokrina och metabola komorbiditeter samexisterar ofta med skörhet som är den vanliga slutpunkten hos patienter som behöver intensiv medicinsk vård (fall, handikapp, sjukhusvistelse och dödlighet). Samtidig behandling av flera läkemedel förvärrar skörheten genom att öka risken för interaktioner, biverkningar och minska effekten. Kostnaden för att stödja dessa högriskpopulationer är inte längre hållbara för National Health System (NHS). Skörhetens patofysiologi är dåligt förstådd, men flera endokrina dysfunktioner är ofta associerade. Dysregulation av hypotalamus-hypofys-gonadala och binjureaxlar är ofta förknippade med metabol sjukdom (Typ 2 Diabetes Mellitus-T2D) samt skelettsjukdomar. Under 2018 visade data från European Male Aging Study (EMAS) att både androgena och icke-androgena anabola hormoner var oberoende associerade med förändringar i svaghetsstatus. Andra studier visade att skörhet var oberoende associerad med kroniskt förhöjt dygnskortisol. Diabetes och osteoporos (OP) är vanligtvis förknippade med en betydande hälsobörda, särskilt hos äldre individer. Diabetes är också förknippat med ett brett spektrum av samsjukligheter (hjärt- och kärlsjukdomar, försämrad benkvalitet, hypogonadism, minskad livskvalitet, fetma). OP är en komplex sjukdom vars patogenes beror på interaktionen mellan olika predisponerande genetiska och epigenetiska faktorer som reglerar ben- och mineralmetabolism och icke-skelettriskfaktorer som kan påverka fallrisken. Genomomfattande associationsstudier (GWAS), epigenetiska faktorer och cirkulerande mikro-RNA har öppnat nya horisonter för upptäckten av genetiska loci och varianter associerade med OP och frakturrisk, identifiera replikerade genetiska loci associerade med OP. Cirkulerande mikroRNA-profiler har också ett prognostiskt värde som gör dem attraktiva, blodbaserade, icke-invasiva biomarkörer för förutsägelse och stadieindelning av endokrina sjukdomar. Dessutom tyder bevis på att inflammation har en viktig roll i patofysiologin för svaghet genom en onormal, låggradig inflammatorisk kronisk respons som är hyperreagerande på stimuli. Flera inflammatoriska cytokiner har oberoende av varandra associerats med skörhet och en koppling påvisades mellan immuncellsfunktion och steroidhormonnivåer i den nyligen publicerade DREAM-studien. Respons på terapi i T2D är ofta patientrelaterad, särskilt hos svaga patienter. Men specifika biomarkörer behövs för sjukdomsövervakning och förutsägelse av sjukdomsprogression eller terapisvar. Slutligen är hypofyssjukdomar associerade med ökad mortalitet och sjuklighet. Detta kan vara en direkt effekt av hormonell hypersekretion men också sekundärt till hypopituitarism (HP) orsakad av masseffekt, eller en direkt följd av trauma, såväl som en viktig bieffekt av själva behandlingen på hypofysskador (nya immunkontrollpunktshämmare ). HP är globalt underdiagnostiserat och lömskt med enorma effekter på livskvalitet (QoL). Alla ovan nämnda och flera andra studier tyder på en viktig roll för det endokrina systemet för utvecklingen av svaghet. Det är mycket troligt att samsjukligheter och läkemedel kan påskynda bräckligheten av endokrina och metabola ursprung. Slutligen, när det gäller olämpliga recept, visades vissa algoritmer vara särskilt tillförlitliga. Att kombinera kliniska, epidemiologiska, sociala, sjukhusinläggningar och läkemedelsförskrivningsdata har visat sig vara ett giltigt tillvägagångssätt för att identifiera olämpliga recept på grund av läkemedelsineffektivitet och för att utvärdera kostnaderna för polyfarmaci.

Hypotes och betydelse Dysreglering av glukokortikoidutsöndring och hypogonadism på grund av primära binjure- eller gonadsjukdomar är oberoende bidragande orsaker till svaghet och oförmåga att effektivt behandla kardiovaskulära, metabola och skelettsjukdomar. Snabbt återställande av gonadal- och binjurefunktion, när den ändras, kan minska behovet av multiläkemedelsrecept som är nödvändigt för att rikta in sig på högt blodtryck, kardiovaskulär ombyggnad, osteoporos och diabetes mellitus.

Mindre än 50 % av patienterna med T2D hade god glykemisk kontroll, att förstå mekanismerna för Dipeptidylpeptidas-4 (DPP4)-hämmare och glukagonliknande peptid 1 (GLP1)-receptoragonistterapi behövs för att förutsäga svaret på behandlingen. Genetisk analys och cirkulerande mikroRNA-profilering kan hjälpa till att välja lämpliga glukossänkande läkemedel hos T2D-patienter.

Den höga förekomsten av hypofys- och neuroendokrina störningar har en betydande inverkan på sjuklighet, mortalitet och livskvalitet. Att skräddarsy diagnostiska och terapeutiska strategier kommer att leda till tidig diagnos av dessa sjukdomar och deras komplikationer, vilket gör det möjligt att välja den bästa långsiktiga behandlingen.

En hypotes mellan genetisk och epigenetisk risk för OP och skörhetsfrakturer (FF), två huvudkomponenter av skörhet, antas och utredarna syftar till att tidigt identifiera försökspersonerna med högre risk och förutsäga deras svar på antifrakturläkemedel.

Vissa komplexa endokrina störningar kräver omfattande användning av sjukvårdsresurser. Data om hälsovårdsanvändning (HCU) ger korrekt information om prevalens, förekomst och varaktighet av droganvändning och ger en heltäckande bild av de terapeutiska vanorna. Att koppla samman receptbelagda och klinisk-administrativa data skulle kunna göra det möjligt för detta nätverk att undersöka de olämpliga förskrivningsmönstren och sambandet med sämre kliniska resultat.

Implikationer av studien Fallbelastningen av sjukhusvård, diagnostiska procedurer och läkemedelskostnader för icke-smittsamma sjukdomar överstiger hållbarheten i alla länder med en negativ inverkan på det offentliga hälsosystemet. Den exponentiella kostnadsökningen beror på befolkningens åldrande, förekomsten av kroniska sjukdomar, förbättrad akutvård och nya dyra läkemedel. Rationalisering av utgifterna är obligatorisk. Personifiera diagnostiska procedurer, terapeutiska tillvägagångssätt och hantering av komorbiditeter i mycket vanliga sjukdomar är bara det omedelbart hållbara tillvägagångssättet. De endokrina och metabola störningarna erbjuder den idealiska modellen för att kvantifiera fördelarna med att byta från ett icke-personifierat tillvägagångssätt till precisionsetiologiska behandlingsstrategier. Detta kan leda till en snabb och avsevärd minskning av kostnadsutgifterna i form av antal sjukhusvistelser, föreskrivna utredningar och olämplig läkemedelsanvändning. Förväntade resultat är en minskning av NIH-kostnaden på grund av besparingar i 1) polyfarmaci och 2) minskad sjukhusvistelse för ökad effekt av läkemedel som ordinerats med hjälp av en personlig algoritm, 3) minskade biverkningar på grund av flera läkemedelsinteraktioner.