LA MÉDECINE DE PRÉCISION POUR CIBLER LA FARILITÉ D'ORIGINE ENDOCRINIENNE ET MÉTABOLIQUE (PROMETEO)

Résumé général La fragilité résulte de l'accumulation tout au long de la vie de dommages causés par l'altération du réseau de réparation liée à l'âge et à la maladie. La quantité de dommages cellulaires nécessaires pour modifier la fonction est incertaine et déterminée sur une base individuelle. L'évaluation du dysfonctionnement cumulatif dans différents systèmes (hormonal, métabolique, immunitaire, cardiovasculaire et squelettique) est cruciale car la relation avec la fragilité est non linéaire et non liée à la gravité dans un système. Lorsque des fonctions subtiles et déclinantes atteignent un niveau crucial global, la fragilité devient évidente. La personne fragile est celle qui, après un événement stressant léger, subit une détérioration plus importante, se traduisant par une dépendance fonctionnelle (hospitalisation), et qui ne revient pas à l'homéostasie de base (favorisant la polymédication). En mettant en œuvre la médecine de précision, les données rétrospectives et prospectives collectées dans cinq centres de référence couvrant des régions densément peuplées d'Italie seront fusionnées et analysées en profondeur. Ce réseau vise à identifier de nouveaux biomarqueurs, des prédicteurs de la réponse au traitement et une prise en charge simplifiée des comorbidités endocriniennes multiples complexes. Le réseau étudiera les troubles émergents et très répandus liés à la fragilité : gonadiques et surrénaliens, métaboliques, neuroendocriniens, squelettiques. Le réseau générera des scores et des algorithmes basés sur la médecine de précision pour la population fragile, souvent exclue des essais cliniques tout en absorbant la plupart des dépenses de santé.

Contexte La fragilité augmente à l'échelle mondiale. Les patients atteints de multiples comorbidités endocriniennes et métaboliques (MED) courent un risque élevé de prescriptions inappropriées, avec des effets négatifs sur les résultats de santé et les coûts. Les comorbidités endocriniennes et métaboliques coexistent souvent avec la fragilité comme critère d'évaluation commun chez les patients nécessitant des soins médicaux intensifs (chutes, invalidité, hospitalisation et mortalité). La prise concomitante de plusieurs médicaments aggravent la fragilité en augmentant le risque d'interactions, d'effets indésirables et en réduisent l'efficacité. Le coût de la prise en charge de ces populations à haut risque n'est plus supportable pour le système national de santé (NHS). La physiopathologie de la fragilité est mal connue, mais de multiples dysfonctionnements endocriniens sont souvent associés. La dérégulation des axes hypothalamo-hypophyso-gonadique et surrénalien est souvent associée à des maladies métaboliques (diabète de type 2-DT2) ainsi qu'à des maladies osseuses. En 2018, les données de l'étude européenne sur le vieillissement masculin (EMAS) ont montré que les hormones anabolisantes androgènes et non androgènes étaient indépendamment associées à une modification de l'état de fragilité. D'autres études ont montré que la fragilité était indépendamment associée à une augmentation chronique du cortisol diurne. Le diabète et l'ostéoporose (OP) sont souvent associés à un fardeau important pour la santé, en particulier chez les personnes âgées. Le diabète est également associé à un large spectre de comorbidités (maladies cardiovasculaires, altération de la qualité osseuse, hypogonadisme, diminution de la qualité de vie, obésité). L'OP est une pathologie complexe dont la pathogenèse est due à l'interaction de divers facteurs prédisposants génétiques et épigénétiques régulant le métabolisme osseux et minéral et de facteurs de risque non squelettiques pouvant influencer le risque de chute. Les études d'association à l'échelle du génome (GWAS), les facteurs épigénétiques et les micro-ARN circulants ont ouvert de nouveaux horizons pour la découverte de loci génétiques et de variants associés à l'OP et au risque de fracture, identifiant des loci génétiques répliqués associés à l'OP. Les profils de microARN circulants ont également une valeur pronostique, ce qui en fait des biomarqueurs attractifs, basés sur le sang et non invasifs pour la prédiction et la stadification des maladies endocriniennes. De plus, les preuves suggèrent que l'inflammation joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la fragilité par le biais d'une réponse chronique inflammatoire anormale de bas grade qui est hyperréactive aux stimuli. Plusieurs cytokines inflammatoires ont été indépendamment associées à la fragilité et un lien a été démontré entre la fonction des cellules immunitaires et les niveaux d'hormones stéroïdes dans l'essai DREAM récemment publié. La réponse au traitement dans le DT2 est souvent liée au patient, en particulier chez les patients fragiles. Cependant, des biomarqueurs spécifiques sont nécessaires pour le suivi de la maladie et la prédiction de la progression de la maladie ou de la réponse au traitement. Enfin, les maladies hypophysaires sont associées à une mortalité et une morbidité accrues. Cela peut être un effet direct de l'hypersécrétion hormonale mais aussi secondaire à un hypopituitarisme (HP) par effet de masse, ou une conséquence directe d'un traumatisme, ainsi qu'un effet secondaire important du traitement lui-même sur les lésions hypophysaires (nouveaux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ). HP est globalement sous-diagnostiqué et insidieux, avec également des effets considérables sur la qualité de vie (QoL). Toutes les études mentionnées ci-dessus et plusieurs autres suggèrent un rôle important du système endocrinien sur le développement de la fragilité. Il est très probable que les comorbidités et les médicaments puissent accélérer la fragilité d'origine endocrinienne et métabolique. Enfin, concernant les prescriptions inappropriées, certains algorithmes se sont révélés particulièrement fiables. La combinaison des données cliniques, épidémiologiques, sociales, des admissions hospitalières et des prescriptions de médicaments s'est avérée une approche valable pour identifier les prescriptions inappropriées en raison de l'inefficacité des médicaments et pour évaluer le coût de la polypharmacie.

Hypothèse et importance La dérégulation de la sécrétion de glucocorticoïdes et l'hypogonadisme dus à des troubles surrénaliens ou gonadiques primaires sont des facteurs indépendants de fragilité et d'incapacité à traiter efficacement les maladies cardiovasculaires, métaboliques et osseuses. Une restauration rapide de la fonction gonadique et surrénalienne, lorsqu'elle est altérée, peut réduire le besoin de prescription de plusieurs médicaments nécessaires pour cibler l'hypertension artérielle, le remodelage cardiovasculaire, l'ostéoporose et le diabète sucré.

Moins de 50 % des patients atteints de DT2 avaient un bon contrôle glycémique, la compréhension des mécanismes des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) et de la thérapie agoniste des récepteurs du Glucagon-like peptide 1 (GLP1) est nécessaire pour prédire la réponse au traitement. L'analyse génétique et le profilage des microARN circulants peuvent aider à choisir les médicaments hypoglycémiants appropriés chez les patients atteints de DT2.

La forte prévalence des troubles hypophysaires et neuroendocriniens a un impact significatif sur la morbidité, la mortalité et la qualité de vie. L'adaptation des stratégies diagnostiques et thérapeutiques conduira à un diagnostic précoce de ces maladies et de leurs complications permettant de sélectionner la meilleure prise en charge à long terme.

Une corrélation entre le risque génétique et épigénétique d'OP et les fractures de fragilité (FF), deux composantes majeures de la fragilité, est supposée et les chercheurs visent à identifier précocement les sujets à risque plus élevé et à prédire leur réponse au médicament anti-fracture.

Certains troubles endocriniens complexes nécessitent une utilisation intensive des ressources de soins de santé. Les données sur l'utilisation des soins de santé (HCU) offrent des informations précises sur la prévalence, l'incidence et la durée de l'utilisation des médicaments, fournissant une image complète des habitudes thérapeutiques. Lier les données de prescription et les données clinico-administratives pourrait permettre à ce réseau d'enquêter sur les schémas de prescription inappropriés et l'association avec les pires résultats cliniques.

Implications de l'étude La charge de travail des soins hospitaliers, des procédures de diagnostic et des coûts des médicaments pour les maladies non transmissibles dépasse la durabilité dans tous les pays avec un impact négatif sur le système de santé publique. L'augmentation exponentielle des coûts est due au vieillissement de la population, à la prévalence des maladies chroniques, à l'amélioration des soins aigus et aux nouveaux médicaments coûteux. La rationalisation des dépenses est obligatoire. Personnaliser les procédures diagnostiques, les approches thérapeutiques et la prise en charge des comorbidités dans les pathologies à forte prévalence n'est que l'approche immédiatement pérenne. Les troubles endocriniens et métaboliques offrent le modèle idéal pour quantifier les avantages de passer d'une approche non personnalisée à des stratégies de traitement étiologique de précision. Cela peut entraîner une baisse rapide et substantielle des dépenses en termes de nombre d'accès à l'hôpital, d'examens prescrits et d'utilisation inappropriée des médicaments. Les résultats attendus sont une réduction des coûts du NIH grâce aux économies réalisées sur 1) la polypharmacie et 2) la réduction des hospitalisations pour une plus grande efficacité des médicaments prescrits à l'aide d'un algorithme personnalisé, 3) la réduction des effets secondaires dus aux interactions médicamenteuses multiples.