Presisjonsmedisin for å målrette skrøpelighet av endokrin-metabolsk opprinnelse (PROMETEO)

Samlet oppsummering Skrøpelighet skyldes livslang opphopning av skader forårsaket av alders- og sykdomsrelatert svekkelse av reparasjonsnettverket. Mengden cellulær skade som trengs for å endre funksjon er usikker og bestemmes på individuell basis. Vurdering av kumulativ dysfunksjon i forskjellige systemer (hormonell, metabolsk, immun, kardiovaskulær og skjelett) er avgjørende siden forholdet til skrøpelighet er ikke-lineært og ikke knyttet til alvorlighetsgraden i ett system. Når subtile, fallende funksjoner når et samlet, avgjørende nivå, og skrøpelighet blir tydelig. Det skrøpelige individet er som etter en mild stressorhendelse gjennomgår en større forverring, som viser seg som funksjonell avhengighet (sykehusinnleggelse), og som ikke går tilbake til baseline-homoeostase (begunstiger polyfarmasi). Ved å implementere presisjonsmedisin vil retrospektive og prospektive data samlet inn i fem henvisningssentre som dekker tettbefolkede regioner i Italia, bli slått sammen og analysert grundig. Dette nettverket tar sikte på å identifisere nye biomarkører, prediktorer for behandlingsrespons og forenklet behandling for komplekse multiple endokrine komorbiditeter. Nettverket vil undersøke nye og svært utbredte lidelser knyttet til skrøpelighet: gonadal og binyre, metabolske, nevroendokrine, skjelett. Nettverket vil generere poeng og presisjonsmedisinbaserte algoritmer for den skjøre befolkningen, ofte ekskludert fra kliniske studier samtidig som de absorberer det meste av helseutgifter.

Bakgrunn Skrøpelighet øker globalt. Pasienter med flere endokrine og metabolske komorbiditeter (MEDs) har høy risiko for upassende resepter, med negative effekter på helseutfall og kostnader. Endokrine og metabolske komorbiditeter eksisterer ofte samtidig med at skrøpelighet er det vanlige endepunktet hos pasienter som trenger intensiv medisinsk behandling (fall, funksjonshemming, sykehusinnleggelse og dødelighet). Samtidig flere medisiner forverrer skrøpelighet ved å øke risikoen for interaksjoner, bivirkninger og redusere effektiviteten. Kostnaden for å støtte disse høyrisikobefolkningen er ikke lenger bærekraftig for det nasjonale helsesystemet (NHS). Patofysiologien til skrøpelighet er dårlig forstått, men flere endokrine dysfunksjoner er ofte forbundet. Dysregulering av hypothalamus-hypofyse-gonadale og binyreaksene er ofte assosiert med metabolsk sykdom (Type 2 Diabetes Mellitus-T2D) samt beinsykdommer. I 2018 viste data fra European Male Aging Study (EMAS) at både androgene og ikke-androgene anabole hormoner var uavhengig assosiert med endring i skrøpelighetsstatus. Andre studier viste at skrøpelighet var uavhengig assosiert med kronisk hevet daglig kortisol. Diabetes og osteoporose (OP) er ofte forbundet med en betydelig helsebelastning, spesielt hos eldre individer. Diabetes er også assosiert med et bredt spekter av komorbiditeter (hjerte- og karsykdommer, svekkelse av beinkvalitet, hypogonadisme, redusert livskvalitet, fedme). OP er en kompleks lidelse hvis patogenese skyldes samspillet mellom ulike predisponerende genetiske og epigenetiske faktorer som regulerer ben- og mineralmetabolismen og ikke-skjelettrisikofaktorer som kan påvirke risikoen for fall. Genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS), epigenetiske faktorer og sirkulerende mikro-RNA har åpnet nye horisonter for oppdagelsen av genetiske loci og varianter assosiert med OP og frakturrisiko, og identifiserer replikerte genetiske loci assosiert med OP. Sirkulerende mikroRNA-profiler har også en prognostisk verdi som gjør dem attraktive, blodbaserte, ikke-invasive biomarkører for prediksjon og iscenesettelse av endokrine sykdommer. Dessuten tyder bevis på at betennelse har en viktig rolle i patofysiologien til skrøpelighet gjennom en unormal, lavgradig inflammatorisk kronisk respons som er hyperresponsiv på stimuli. Flere inflammatoriske cytokiner har vært uavhengig assosiert med skrøpelighet, og det ble påvist en sammenheng mellom immuncellefunksjon og steroidhormonnivåer i den nylig publiserte DREAM-studien. Respons på terapi i T2D er ofte pasientrelatert, spesielt hos skrøpelige pasienter. Imidlertid er spesifikke biomarkører nødvendig for sykdomsovervåking og prediksjon av sykdomsprogresjon eller terapirespons. Til slutt er hypofysesykdommer assosiert med økt dødelighet og sykelighet. Dette kan være en direkte effekt av hormonell hypersekresjon, men også sekundært til hypopituitarisme (HP) forårsaket av masseeffekt, eller en direkte konsekvens av traumer, samt en viktig bivirkning av selve behandlingen på hypofyseskader (nye immunkontrollpunkthemmere ). HP er globalt underdiagnostisert og lumsk med enorme effekter også på livskvalitet (QoL). Alle de ovennevnte og flere andre studier antyder en viktig rolle for det endokrine systemet for utvikling av skrøpelighet. Det er svært sannsynlig at komorbiditeter og medikamenter kan fremskynde skjørheten til endokrin og metabolsk opprinnelse. Til slutt, når det gjelder upassende resepter, ble noen algoritmer vist spesielt pålitelige. Ved å kombinere kliniske, epidemiologiske, sosiale, sykehusinnleggelser og reseptbelagte data, har det vist seg å være en gyldig tilnærming for å identifisere upassende resepter på grunn av ineffektivitet av legemidler og for å evaluere kostnadene ved polyfarmasi.

Hypotese og betydning Dysregulering av glukokortikoidsekresjon og hypogonadisme på grunn av primære binyre- eller gonadale lidelser er uavhengige bidragsytere til skrøpelighet og svikt i å effektivt behandle kardiovaskulære, metabolske og skjelettsykdommer. Rask gjenoppretting av gonade- og binyrefunksjonen, når den endres, kan redusere behovet for multilegemiddelresept som er nødvendig for å målrette mot høyt blodtrykk, kardiovaskulær remodellering, osteoporose og diabetes mellitus.

Mindre enn 50 % av pasientene med T2D hadde god glykemisk kontroll, og det er nødvendig å forstå mekanismene til Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-hemmere og Glukagon-lignende peptid 1 (GLP1)-reseptoragonistterapi for å forutsi responsen på behandlingen. Genetisk analyse og sirkulerende mikroRNA-profilering kan hjelpe til med å velge riktige glukosesenkende legemidler hos T2D-pasienter.

Den høye forekomsten av hypofyse og nevroendokrine lidelser har en betydelig innvirkning på sykelighet, dødelighet og livskvalitet. Å skreddersy diagnostiske og terapeutiske strategier vil føre til tidlig diagnose av disse sykdommene og deres komplikasjoner, noe som gjør det mulig å velge den beste langsiktige behandlingen.

Det antas en korrelasjon mellom genetisk og epigenetisk risiko for OP og skjørhetsfrakturer (FF), to hovedkomponenter av skrøpelighet, og etterforskerne tar sikte på å identifisere individene med høyere risiko tidlig og forutsi deres respons på anti-frakturmedisin.

Noen komplekse endokrine lidelser krever omfattende bruk av helseressurser. Health Care Utilization (HCU) data gir nøyaktig informasjon om prevalens, forekomst og varighet av medikamentbruk og gir et omfattende bilde av de terapeutiske vanene. Ved å koble sammen resept- og klinisk-administrative data kan dette nettverket undersøke de upassende reseptmønstrene og sammenhengen med verre kliniske utfall.

Implikasjoner av studien Saksmengden av sykehusbehandling, diagnostiske prosedyrer og legemiddelkostnader for ikke-smittsomme sykdommer overstiger bærekraften i alle land med en negativ innvirkning på det offentlige helsesystemet. Den eksponentielle kostnadsøkningen skyldes aldring av befolkningen, forekomst av kroniske lidelser, forbedret akuttbehandling og nye dyre legemidler. Rasjonalisering av utgiftene er obligatorisk. Personliggjøring av diagnostiske prosedyrer, terapeutiske tilnærminger og behandling av komorbiditeter i svært utbredte lidelser er bare den umiddelbart bærekraftige tilnærmingen. De endokrine og metabolske lidelsene tilbyr den ideelle modellen for å kvantifisere fordelene ved å skifte fra en ikke-personlig tilnærming til presise etiologiske behandlingsstrategier. Dette kan føre til en rask og betydelig nedgang i kostnadsutgifter i form av antall sykehustilganger, foreskrevne undersøkelser og upassende medisinbruk. Forventede utfall er en reduksjon av NIH-kostnadene på grunn av innsparing i 1) polyfarmasi og 2) redusert sykehusinnleggelse for større effektivitet av legemidler foreskrevet ved bruk av og tilpasset algoritme, 3) reduserte bivirkninger på grunn av interaksjoner med flere legemidler.