PRecisiOn MEdicine per mirare alla fragilità di origine endocrino-metabolica (PROMETEO)

Sintesi generale La fragilità è il risultato dell'accumulo permanente di danni causati dalla compromissione della rete di riparazione correlata all'età e alla malattia. La quantità di danno cellulare necessaria per alterare la funzione è incerta e determinata su base individuale. La valutazione della disfunzione cumulativa in diversi sistemi (ormonale, metabolico, immunitario, cardiovascolare e scheletrico) è cruciale poiché la relazione con la fragilità non è lineare e non è collegata alla gravità in un sistema. Quando le funzioni sottili e in declino raggiungono un livello cruciale aggregato e la fragilità diventa evidente. L'individuo fragile è colui che, dopo un lieve evento stressante, va incontro ad un peggioramento più ampio, che si manifesta come dipendenza funzionale (ospedalizzazione), e che non ritorna all'omeostasi basale (favorendo la politerapia). Implementando la medicina di precisione, i dati retrospettivi e prospettici raccolti in cinque centri di riferimento che coprono regioni densamente popolate in Italia, saranno uniti e analizzati a fondo. Questa rete mira a identificare nuovi biomarcatori, predittori di risposta al trattamento e gestione semplificata per comorbilità endocrine multiple complesse. La rete indagherà sui disturbi emergenti e ad alta prevalenza legati alla fragilità: gonadici e surrenali, metabolici, neuroendocrini, scheletrici. La rete genererà punteggi e algoritmi basati sulla medicina di precisione per la popolazione fragile, spesso esclusa dalle sperimentazioni cliniche mentre assorbe la maggior parte della spesa sanitaria.

Contesto La fragilità sta aumentando a livello globale. I pazienti con molteplici comorbilità endocrine e metaboliche (MED) sono ad alto rischio di prescrizioni inappropriate, con effetti negativi sugli esiti sanitari e sui costi. Le comorbilità endocrine e metaboliche spesso coesistono con la fragilità che è l'endpoint comune nei pazienti che richiedono cure mediche intensive (cadute, disabilità, ospedalizzazione e mortalità). Farmaci multipli concomitanti aggravano la fragilità aumentando il rischio di interazioni, effetti avversi e riducendo l'efficacia. I costi per sostenere queste popolazioni ad alto rischio non sono più sostenibili per il Sistema Sanitario Nazionale (SSN). La fisiopatologia della fragilità è poco conosciuta, ma sono spesso associate molteplici disfunzioni endocrine. La disregolazione degli assi ipotalamo-ipofisi-gonadi e surrenali è spesso associata a malattie metaboliche (diabete mellito di tipo 2-T2D) e a malattie ossee. Nel 2018 i dati dell'European Male Ageing Study (EMAS) hanno mostrato che sia gli ormoni androgeni che quelli anabolizzanti non androgeni erano associati in modo indipendente al cambiamento dello stato di fragilità. Altri studi hanno dimostrato che la fragilità era indipendentemente associata a cortisolo diurno cronicamente elevato. Il diabete e l'osteoporosi (OP) sono comunemente associati a un significativo carico di salute, specialmente negli anziani. Il diabete è anche associato a un ampio spettro di comorbilità (malattie cardiovascolari, compromissione della qualità ossea, ipogonadismo, ridotta qualità della vita, obesità). L'OP è un disturbo complesso la cui patogenesi è dovuta all'interazione di vari fattori genetici ed epigenetici predisponenti che regolano il metabolismo osseo e minerale e fattori di rischio non scheletrici che potrebbero influenzare il rischio di caduta. Gli studi di associazione genome-wide (GWAS), i fattori epigenetici e il micro-RNA circolante hanno aperto nuovi orizzonti per la scoperta di loci genetici e varianti associate a OP e rischio di frattura, identificando loci genetici replicati associati a OP. I profili di microRNA circolanti hanno anche un valore prognostico che li rende biomarcatori attraenti, basati sul sangue e non invasivi per la previsione e la stadiazione delle malattie endocrine. Inoltre, le prove suggeriscono che l'infiammazione ha un ruolo importante nella fisiopatologia della fragilità attraverso una risposta cronica infiammatoria anormale di basso grado che è iper-reattiva agli stimoli. Diverse citochine infiammatorie sono state associate in modo indipendente alla fragilità ed è stato dimostrato un legame tra la funzione delle cellule immunitarie e i livelli di ormone steroideo nello studio DREAM recentemente pubblicato. La risposta alla terapia nel T2D è spesso correlata al paziente, specialmente nei pazienti fragili. Tuttavia, sono necessari biomarcatori specifici per il monitoraggio della malattia e la previsione della progressione della malattia o della risposta alla terapia. Infine, le malattie ipofisarie sono associate a un aumento della mortalità e della morbilità. Questo può essere un effetto diretto dell'ipersecrezione ormonale ma anche secondario all'ipopituitarismo (HP) causato dall'effetto massa, o una conseguenza diretta del trauma, nonché un importante effetto collaterale del trattamento stesso sulle lesioni ipofisarie (nuovi inibitori del check-point immunitario ). HP è globalmente sottodiagnosticata e insidiosa, con enormi effetti anche sulla qualità della vita (QoL). Tutti gli studi sopra menzionati e molti altri suggeriscono un ruolo importante del sistema endocrino sullo sviluppo della fragilità. È molto probabile che comorbidità e farmaci possano accelerare la fragilità di origine endocrina e metabolica. Infine, per quanto riguarda le prescrizioni inappropriate, alcuni algoritmi si sono dimostrati particolarmente affidabili. La combinazione dei dati clinici, epidemiologici, sociali, dei ricoveri ospedalieri e delle prescrizioni di farmaci si è dimostrata un approccio valido per identificare le prescrizioni inappropriate a causa dell'inefficacia dei farmaci e per valutare il costo della politerapia.

Ipotesi e significato La disregolazione della secrezione di glucocorticoidi e l'ipogonadismo dovuti a disturbi surrenali o gonadici primari contribuiscono in modo indipendente alla fragilità e all'incapacità di trattare efficacemente le malattie cardiovascolari, metaboliche e ossee. Il ripristino tempestivo della funzione gonadica e surrenale, se alterata, può ridurre la necessità di prescrizione di più farmaci necessari per contrastare l'ipertensione, il rimodellamento cardiovascolare, l'osteoporosi e il diabete mellito.

Meno del 50% dei pazienti con T2D aveva un buon controllo glicemico, la comprensione dei meccanismi degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) e della terapia con agonista del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP1) è necessaria per prevedere la risposta al trattamento. L'analisi genetica e la profilazione del microRNA circolante possono aiutare a scegliere i farmaci ipoglicemizzanti appropriati nei pazienti con T2D.

L'elevata prevalenza di disturbi ipofisari e neuroendocrini ha un impatto significativo su morbilità, mortalità e QoL. L'adattamento delle strategie diagnostiche e terapeutiche porterà alla diagnosi precoce di queste malattie e delle loro complicanze, consentendo di selezionare la migliore gestione a lungo termine.

Si ipotizza una correlazione tra rischio genetico ed epigenetico di OP e fratture da fragilità (FF), due componenti principali della fragilità, e gli investigatori mirano a identificare precocemente i soggetti a rischio più elevato e prevedere la loro risposta al farmaco antifrattura.

Alcuni disturbi endocrini complessi richiedono un uso estensivo delle risorse sanitarie. I dati sull'utilizzo dell'assistenza sanitaria (HCU) offrono informazioni accurate sulla prevalenza, l'incidenza e la durata dell'uso di droghe fornendo un quadro completo delle abitudini terapeutiche. Il collegamento tra prescrizione e dati clinico-amministrativi potrebbe consentire a questa rete di indagare i modelli di prescrizione inappropriati e l'associazione con esiti clinici peggiori.

Implicazioni dello studio Il carico di casi di cure ospedaliere, procedure diagnostiche e costi dei farmaci per le malattie non trasmissibili sta superando la sostenibilità in tutti i paesi con un impatto negativo sul sistema sanitario pubblico. L'aumento esponenziale dei costi è dovuto all'invecchiamento della popolazione, alla prevalenza di malattie croniche, al miglioramento delle cure acute e ai nuovi farmaci costosi. La razionalizzazione delle spese è obbligatoria. Personalizzare le procedure diagnostiche, gli approcci terapeutici e la gestione delle comorbilità nei disturbi ad alta prevalenza è solo l'approccio immediatamente sostenibile. I disordini endocrini e metabolici offrono il modello ideale per quantificare i vantaggi del passaggio da un approccio non personalizzato a strategie terapeutiche eziologiche di precisione. Ciò può portare a un rapido e sostanziale calo della spesa in termini di numero di accessi ospedalieri, indagini prescritte e uso inappropriato di farmaci. I risultati attesi sono una riduzione del costo NIH grazie al risparmio in 1) polifarmacia e 2) riduzione dell'ospedalizzazione per la maggiore efficacia dei farmaci prescritti utilizzando e algoritmo personalizzato, 3) riduzione degli effetti collaterali dovuti alle interazioni tra più farmaci.