MEDICAMENTOS DE PRECISIÓN PARA LA DEBILIDAD DE ORIGEN ENDOCRINO-METABÓLICO (PROMETEO)

Resumen general La fragilidad resulta de la acumulación de daño a lo largo de la vida causado por el deterioro de la red de reparación relacionado con la edad y la enfermedad. La cantidad de daño celular necesario para alterar la función es incierta y se determina de forma individual. La evaluación de la disfunción acumulativa en diferentes sistemas (hormonal, metabólico, inmunitario, cardiovascular y esquelético) es crucial ya que la relación con la fragilidad no es lineal y no está vinculada a la gravedad en un sistema. Cuando las funciones sutiles y en declive alcanzan un nivel crucial agregado, la fragilidad se vuelve evidente. El individuo frágil es el que, tras un evento estresante leve, sufre un mayor deterioro, que se manifiesta como dependencia funcional (hospitalización), y que no vuelve a la homeostasis basal (favoreciendo la polifarmacia). Mediante la implementación de la medicina de precisión, los datos retrospectivos y prospectivos recopilados en cinco centros de referencia que cubren regiones densamente pobladas de Italia se fusionarán y analizarán a fondo. Esta red tiene como objetivo identificar biomarcadores novedosos, predictores de respuesta al tratamiento y manejo simplificado para comorbilidades endocrinas múltiples complejas. La red investigará los trastornos emergentes y de alta prevalencia relacionados con la fragilidad: gonadal y suprarrenal, metabólico, neuroendocrino, esquelético. La red generará puntuaciones y algoritmos basados ​​en medicina de precisión para la población frágil, a menudo excluida de los ensayos clínicos y que absorbe la mayor parte del gasto sanitario.

Antecedentes La fragilidad está aumentando a nivel mundial. Los pacientes con múltiples comorbilidades endocrinas y metabólicas (MED) tienen un alto riesgo de prescripciones inapropiadas, con efectos negativos en los resultados de salud y los costos. Las comorbilidades endocrinas y metabólicas a menudo coexisten con la fragilidad siendo el punto final común en pacientes que requieren cuidados médicos intensivos (caídas, discapacidad, hospitalización y mortalidad). Los múltiples medicamentos concomitantes agravan la fragilidad al aumentar el riesgo de interacciones, efectos adversos y reducen la eficacia. El coste de mantener a esta población de alto riesgo ya no es sostenible para el Sistema Nacional de Salud (SNS). La fisiopatología de la fragilidad es poco conocida, pero a menudo se asocian múltiples disfunciones endocrinas. La desregulación de los ejes hipotálamo-pituitario-gonadal y suprarrenal a menudo se asocia con enfermedades metabólicas (Diabetes Mellitus tipo 2-T2D), así como con enfermedades óseas. En 2018, los datos del European Male Aging Study (EMAS) mostraron que tanto las hormonas anabólicas andrógenas como las no androgénicas se asociaron de forma independiente con cambios en el estado de fragilidad. Otros estudios mostraron que la fragilidad se asoció de forma independiente con el cortisol diurno crónicamente elevado. La diabetes y la osteoporosis (OP) se asocian comúnmente con una carga de salud significativa, especialmente en personas de edad avanzada. La diabetes también se asocia con un amplio espectro de comorbilidades (enfermedad cardiovascular, deterioro de la calidad ósea, hipogonadismo, reducción de la calidad de vida, obesidad). La OP es un trastorno complejo cuya patogenia se debe a la interacción de diversos factores genéticos y epigenéticos predisponentes que regulan el metabolismo óseo y mineral y factores de riesgo no esqueléticos que podrían influir en el riesgo de caída. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), los factores epigenéticos y el micro-ARN circulante han abierto nuevos horizontes para el descubrimiento de loci genéticos y variantes asociadas con OP y riesgo de fractura, identificando loci genéticos replicados asociados con OP. Los perfiles de microARN circulantes también tienen un valor pronóstico, lo que los convierte en biomarcadores atractivos, basados ​​en sangre y no invasivos para la predicción y la estadificación de enfermedades endocrinas. Además, la evidencia sugiere que la inflamación tiene un papel importante en la fisiopatología de la fragilidad a través de una respuesta inflamatoria crónica anormal de bajo grado que es hipersensible a los estímulos. Varias citocinas inflamatorias se han asociado de forma independiente con la fragilidad y se demostró un vínculo entre la función de las células inmunitarias y los niveles de hormonas esteroides en el ensayo DREAM publicado recientemente. La respuesta a la terapia en T2D a menudo está relacionada con el paciente, especialmente en pacientes frágiles. Sin embargo, se necesitan biomarcadores específicos para el seguimiento de la enfermedad y la predicción de la progresión de la enfermedad o la respuesta a la terapia. Finalmente, las enfermedades hipofisarias se asocian con una mayor mortalidad y morbilidad. Puede ser un efecto directo de la hipersecreción hormonal pero también secundario al hipopituitarismo (HP) por efecto de masa, o consecuencia directa de un traumatismo, así como un efecto secundario importante del propio tratamiento sobre las lesiones hipofisarias (nuevos inhibidores del punto de control inmunitario ). HP está subdiagnosticado a nivel mundial y es insidioso con efectos tremendos en la calidad de vida (QoL) también. Todo lo mencionado anteriormente y varios otros estudios sugieren un papel importante del sistema endocrino en el desarrollo de la fragilidad. Es muy probable que las comorbilidades y los fármacos puedan acelerar la fragilidad de origen endocrino y metabólico. Finalmente, en cuanto a las prescripciones inapropiadas, algunos algoritmos se demostraron particularmente fiables. La combinación de datos clínicos, epidemiológicos, sociales, de admisiones hospitalarias y de prescripción de medicamentos ha demostrado ser un enfoque válido para identificar prescripciones inapropiadas debido a la ineficacia de los medicamentos y para evaluar el costo de la polifarmacia.

Hipótesis y significado La desregulación de la secreción de glucocorticoides y el hipogonadismo debido a trastornos suprarrenales o gonadales primarios contribuyen de forma independiente a la fragilidad y al fracaso en el tratamiento eficaz de enfermedades cardiovasculares, metabólicas y óseas. La pronta restauración de la función gonadal y suprarrenal, cuando se altera, puede reducir la necesidad de la prescripción de múltiples medicamentos necesarios para combatir la presión arterial alta, la remodelación cardiovascular, la osteoporosis y la diabetes mellitus.

Menos del 50 % de los pacientes con DT2 tenían un buen control glucémico, por lo que es necesario comprender los mecanismos de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) y el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1) para predecir la respuesta al tratamiento. El análisis genético y el perfil de microARN circulante pueden ayudar a elegir los medicamentos hipoglucemiantes apropiados en pacientes con DT2.

La alta prevalencia de trastornos hipofisarios y neuroendocrinos tiene un impacto significativo en la morbilidad, la mortalidad y la calidad de vida. La adecuación de las estrategias diagnósticas y terapéuticas conducirá al diagnóstico precoz de estas enfermedades y sus complicaciones permitiendo seleccionar el mejor manejo a largo plazo.

Se plantea la hipótesis de una correlación entre el riesgo genético y epigenético de OP y las fracturas por fragilidad (FF), dos componentes principales de la fragilidad, y los investigadores tienen como objetivo identificar temprano a los sujetos con mayor riesgo y predecir su respuesta al fármaco antifracturas.

Algunos trastornos endocrinos complejos requieren un uso intensivo de los recursos sanitarios. Los datos de utilización de la atención médica (HCU, por sus siglas en inglés) ofrecen información precisa sobre la prevalencia, la incidencia y la duración del uso de drogas, proporcionando una imagen completa de los hábitos terapéuticos. La vinculación de los datos de prescripción y los datos clínico-administrativos podría permitir a esta red investigar los patrones de prescripción inadecuados y la asociación con peores resultados clínicos.

Implicaciones del estudio La carga de casos de atención hospitalaria, procedimientos de diagnóstico y costos de medicamentos para enfermedades no transmisibles supera la sostenibilidad en todos los países con un impacto negativo en el sistema de salud pública. El aumento exponencial de los costos se debe al envejecimiento de la población, la prevalencia de trastornos crónicos, la mejora de la atención aguda y los nuevos medicamentos costosos. La racionalización de los gastos es obligatoria. Personalizar los procedimientos de diagnóstico, los enfoques terapéuticos y el manejo de las comorbilidades en los trastornos de alta prevalencia es solo el enfoque inmediatamente sostenible. Los trastornos endocrinos y metabólicos ofrecen el modelo ideal para cuantificar las ventajas de pasar de un enfoque no personalizado a estrategias de tratamiento etiológico de precisión. Esto puede conducir a una disminución rápida y sustancial de los gastos en términos de número de accesos al hospital, investigaciones prescritas y uso inadecuado de medicamentos. Los resultados esperados son una reducción del costo de NIH debido al ahorro en 1) polifarmacia y 2) hospitalización reducida por la mayor eficacia de los medicamentos recetados usando un algoritmo personalizado, 3) efectos secundarios reducidos debido a interacciones de múltiples medicamentos.