救援療法としての mCRC におけるカボザンチニブと TAS102 の併用に関する研究

包含基準:

• -患者は組織学的または細胞学的に確認された結腸直腸腺癌を持っている必要があります
• -治癒目的の手術または放射線療法の影響を受けない、局所進行、再発、または転移性疾患を持っている必要があります。
• -フルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、およびセツキシマブまたはパニツムマブ（RAS野生型のみ）が進行しているか、または許容されていない必要があります。 -ベバシズマブまたはラムシルマブへの以前の曝露は許可されています。 他のすべての標準治療オプションを使い果たした患者も適格です。
• 18歳以上
• パフォーマンス ステータス: ECOG パフォーマンス ステータス ≤2 (付録 A)。
• 3か月以上の平均余命

• 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

  1. 白血球 ≥ 3,000/mcL
  2. 絶対好中球数 ≥ 1,500/mcL
  3. 血小板≧100,000/mcl
  4. 総ビリルビンが通常の制度的制限内にある
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X 機関の正常上限値、または肝転移がある場合は ≤ 5 X
  6. クレアチニン <1.5 ULN
  7. ヘモグロビン≧8g/dL
  8. 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. -（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト<1.3 x ULN

• 発育中のヒト胎児に対するカボザンチニブの推奨治療用量での影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および治療終了後 4 か月間、適切な避妊法 (ホルモンまたは避妊法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

  1. 出産の可能性のある女性とは、次の基準を満たすすべての女性（性的指向に関係なく、卵管結紮を受けているか、または選択により禁欲のままである）です。または、少なくとも連続して 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった)。

• 錠剤を飲み込む能力
• -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -研究に入る前の2週間以内に化学療法を受けた患者
• -脱毛症以外の以前の抗がん療法に起因するすべての毒性は、グレード1またはベースラインに解決されている必要があります
• 患者は他の治験薬を受けていない可能性があります。
• -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、放射線療法後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間、または主要な後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している手術（例えば、脳転移の除去または生検）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。
• -TAS-102、カボザンチニブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

  1. 進行中または活動中の感染
  2. 心血管障害: うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、深刻な心不整脈。 -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧; -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など）初回投与前6か月以内。 -6か月以内に偶発的、サブセグメントPEまたはDVTの診断を受けた被験者は、安定していて無症候性であり、許可された抗凝固薬の安定した用量で治療されている場合に許可されます（除外基準＃3.2.8を参照） 研究治療の最初の投与の少なくとも1週間前.
  3. -穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：被験者には、消化管に侵入する腫瘍の証拠がある、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（例：クローン病）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞。 -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、試験治療の初回投与前に確認する必要があります。
  4. -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、またはその他の重大な出血の病歴（肺出血など） 試験治療の初回投与前の12週間以内。
  5. -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
  6. 主要な血管に浸潤する病変。 -門脈、肝静脈、および肝動脈を含む肝内血管系に浸潤する病変を有する被験者は適格です。
  7. 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害:
  1. -全身治療を必要とする活動性感染症（治験責任医師の評価に基づく）。 急性または慢性の B 型または C 型肝炎感染症、既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) または後天性免疫不全症候群 (AIDS) 関連疾患、または活動性マイコバクテリア感染の臨床的または放射線学的証拠がある結核感染の既知の陽性検査。
  2. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎、薬剤性肺炎、特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。
  3. 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折
  4. 吸収不良症候群
  5. 非代償性/症候性甲状腺機能低下症
  6. 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)
  7. 血液透析または腹膜透析の要件
  8. -固形臓器または同種幹細胞移植の歴史

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (現地で適用されるガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
  2. 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。
• -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テストを行い、試験治療の最初の投与前7日以内に検査室ULNの1.5倍以上になります。
• -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 初回投与前10日以内の小手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• カボザンチニブによる前治療
• -フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔は、心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超えており、試験治療の最初の投与前14日以内です。 さらに、torsades de pointesの追加の危険因子（例：QT延長症候群）の病歴を持つ被験者も除外されます。 注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を決定します。

補正 QT (QTc) = QT / ∛RR QT: QT 間隔の持続時間 RR: RR 間隔の持続時間

• -非黒色腫皮膚がん、早期前立腺がん、または治癒的に治療された子宮頸がんを除く、過去3年以内の別の原発がんの病歴 in situ。
• -治験責任医師が判断した研究およびフォローアップ手順を順守できない
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• -研究介入の最初の投与前の30日以内に生ワクチンを接種しました。
• -TAS-102またはカボザンチニブおよび/またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態（例、酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの既知の欠乏）、治療、または実験室の異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたる参加者の参加を妨げる、または治験責任医師の意見では、参加することは参加者の最善の利益にはなりません。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症、またはモノクローナル抗体に対する重度の注入関連反応の病歴。 ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある被験者も除外されます。