Studie av Cabozantinib Plus TAS102 i mCRC som räddningsterapi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat kolorektalt adenokarcinom
• Måste ha en lokalt avancerad, återkommande eller metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för kurativ avsiktskirurgi eller strålning.
• Måste ha utvecklats, eller inte tolererat, en fluoropyrimidin, irinotekan, oxaliplatin och cetuximab eller panitumumab (endast för RAS vildtyp). Tidigare exponering för bevacizumab eller ramucirumab är tillåten. Patienter som har uttömt alla andra standardvårdalternativ är också berättigade.
• Ålder ≥ 18 år
• Prestandastatus: ECOG-prestandastatus ≤2 (Bilaga A).
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader

• Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  1. leukocyter ≥ 3 000/mcL
  2. absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  3. trombocyter ≥ 100 000/mcl
  4. totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X institutionell övre normalgräns eller ≤ 5 X om levermetastaser är närvarande
  6. kreatinin <1,5 ULN
  7. hemoglobin ≥ 8 g/dL
  8. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x ULN

• Effekterna av cabozantinib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och under 4 månader efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

  1. En kvinna i fertil ålder är vilken kvinna som helst (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir i celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier: Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).

• Förmåga att svälja tabletter
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter som genomgår kemoterapi inom 2 veckor innan de påbörjade studien
• Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi förutom alopeci måste ha försvunnit till grad 1 eller baseline
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel.
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som TAS-102, cabozantinib eller andra medel som används i studien.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  1. pågående eller aktiv infektion
  2. Kardiovaskulära störningar: Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier; okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling; Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen. Försökspersoner med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium #3.2.8) i minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen .
  3. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning: Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av bukspottkörtelgången eller vanlig gallgång eller obstruktion av magutloppet. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.
  4. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
  5. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
  6. Lesioner som invaderar några större blodkärl. Försökspersoner med lesioner som invaderar den intrahepatiska kärlen, inklusive portvenen, levervenen och leverartären, är berättigade.
  7. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande:
  1. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling (baserat på utredarens bedömning). Akut eller kronisk hepatit B- eller C-infektion, känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, eller känt positivt test för tuberkulosinfektion där det finns kliniska eller radiografiska bevis på aktiv mykobakteriell infektion.
  2. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
  3. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
  4. Malabsorptionssyndrom
  5. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
  6. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  7. Krav på hemodialys eller peritonealdialys
  8. Historik om transplantation av fasta organ eller allogena stamceller

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
  2. Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.
• Försökspersonen har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,5 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dosen. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Dessutom exkluderas även försökspersoner med en historia av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. långt QT-syndrom). Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

Korrigerad QT (QTc) = QT / ∛RR QT: varaktighet för QT-intervall RR: varaktighet för RR-intervall

• Historik av annan primär cancer under de senaste 3 åren med undantag för icke-melanom hudcancer, tidigt stadium av prostatacancer eller kurativt behandlat livmoderhalscancer in situ.
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurer som bedömts av utredaren
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention.
• Har allvarlig överkänslighet (grad ≥ 3) mot TAS-102 eller cabozantinib och/eller något av deras hjälpämnen.
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd (t.ex. känd brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas), terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller är inte i deltagarens bästa att delta, enligt den behandlande utredaren.
• Dräktiga eller ammande honor.
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna eller historia av allvarliga infusionsrelaterade reaktioner på monoklonala antikroppar. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption är också uteslutna.