Badanie Cabozantinib Plus TAS102 w mCRC jako terapia ratunkowa

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka jelita grubego
• Musi mieć miejscowo zaawansowaną, nawracającą lub przerzutową chorobę, która nie podlega leczeniu chirurgicznemu lub radioterapii.
• Musi mieć progresję lub nie tolerować fluoropirymidyny, irynotekanu, oksaliplatyny i cetuksymabu lub panitumumabu (tylko dla RAS typu dzikiego). Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na bewacyzumab lub ramucyrumab. Kwalifikują się również pacjenci, którzy wyczerpali wszystkie inne standardowe opcje opieki.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności: stan sprawności ECOG ≤2 (Załącznik A).
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  1. leukocyty ≥ 3000/ml
  2. bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  3. płytki krwi ≥ 100 000/ml
  4. bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X górna granica normy w danej placówce lub ≤ 5 X w przypadku obecności przerzutów do wątroby
  6. kreatynina <1,5 GGN
  7. hemoglobina ≥ 8 g/dl
  8. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR lub test czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x GGN

• Wpływ kabozantynibu na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania badania i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

  1. Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria: nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy).

• Zdolność do połykania tabletek
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, inne niż łysienie, muszą ustąpić do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do TAS-102, kabozantynibu lub innych środków stosowanych w badaniu.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi następujące stany:

  1. trwająca lub aktywna infekcja
  2. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca; niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego; Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy mogą zostać włączeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczenia nr 3.2.8) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku .
  3. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  4. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  5. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
  6. Zmiany naciekające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. Kwalifikują się pacjenci ze zmianami naciekającymi układ naczyniowy wewnątrzwątrobowy, w tym żyłę wrotną, żyłę wątrobową i tętnicę wątrobową.
  7. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu:
  1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (na podstawie oceny badacza). Ostra lub przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, znana choroba związana z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub znany pozytywny wynik testu na zakażenie gruźlicą, gdy istnieją kliniczne lub radiologiczne dowody aktywnego zakażenia mykobakteryjnego.
  2. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
  3. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości
  4. Zespół złego wchłaniania
  5. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
  6. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
  7. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej
  8. Historia przeszczepu narządów miąższowych lub allogenicznych komórek macierzystych

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,5 x laboratoryjnej GGN w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ponadto wykluczeni są również pacjenci, u których w wywiadzie występowały dodatkowe czynniki ryzyka torsades de pointes (np. zespół wydłużonego odstępu QT). Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

Skorygowany odstęp QT (QTc) = QT / ∛RR QT: czas trwania odstępu QT RR: czas trwania odstępu RR

• Historia innego pierwotnego raka w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, wczesnego stadium raka gruczołu krokowego lub leczonego in situ raka szyjki macicy.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji w ocenie badacza
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na TAS-102 lub kabozantynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma historię lub obecne dowody na jakikolwiek stan (np. znany niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej), terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub jest w opinii prowadzącego badanie nie leży w najlepszym interesie uczestnika.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych lub ciężkie reakcje związane z infuzją na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy są również wykluczeni.