Studie von Cabozantinib plus TAS102 bei mCRC als Salvage-Therapie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom haben
• Muss eine lokal fortgeschrittene, rezidivierende oder metastasierende Erkrankung haben, die einer Operation oder Bestrahlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
• Muss ein Fluoropyrimidin, Irinotecan, Oxaliplatin und Cetuximab oder Panitumumab (nur für RAS-Wildtyp) fortgeschritten oder nicht vertragen haben. Eine vorherige Exposition gegenüber Bevacizumab oder Ramucirumab ist zulässig. Patienten, die alle anderen Standardbehandlungsoptionen ausgeschöpft haben, sind ebenfalls förderfähig.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus: ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Anhang A).
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  1. Leukozyten ≥ 3.000/μl
  2. absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  3. Blutplättchen ≥ 100.000/mcl
  4. Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder ≤ 5 x, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  6. Kreatinin < 1,5 ULN
  7. Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  8. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN

• Die Auswirkungen von Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

  1. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt: Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).

• Fähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie erhalten
• Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie, müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie TAS-102, Cabozantinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

  1. laufende oder aktive Infektion
  2. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen; unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung; Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Probanden mit einer Diagnose von zufälliger, subsegmentaler LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil, asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 3.2.8) behandelt wurden .
  3. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: Der Proband hat Hinweise auf einen Tumor, der in den GI-Trakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.
  4. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  5. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
  6. Läsionen, die in alle großen Blutgefäße eindringen. Patienten mit Läsionen, die in das intrahepatische Gefäßsystem eindringen, einschließlich Pfortader, Lebervene und Leberarterie, sind teilnahmeberechtigt.
  7. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden:
  1. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes). Akute oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion, bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder bekannter positiver Test auf Tuberkulose-Infektion, wenn klinische oder röntgenologische Hinweise auf eine aktive mykobakterielle Infektion vorliegen.
  2. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
  3. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
  4. Malabsorptionssyndrom
  5. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
  6. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
  7. Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  8. Vorgeschichte einer Transplantation fester Organe oder allogener Stammzellen

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
  2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Prothrombinzeit (PT)/INR- oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,5 x ULN des Labors.
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Darüber hinaus sind Patienten mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Long-QT-Syndrom) ebenfalls ausgeschlossen. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

Korrigiertes QT (QTc) = QT / ∛RR QT: Dauer des QT-Intervalls RR: Dauer des RR-Intervalls

• Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Prostatakrebs im Frühstadium oder kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ.
• Unfähigkeit, die vom Ermittler beurteilten Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Hat schwere Überempfindlichkeit (Grad ≥ 3) gegen TAS-102 oder Cabozantinib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand (z. B. bekannter Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase), Therapie oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder sind nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers an einer Teilnahme.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen oder schwere infusionsbedingte Reaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte. Personen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sind ebenfalls ausgeschlossen.