Étude du cabozantinib plus TAS102 dans le mCRC en tant que traitement de sauvetage

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Doit avoir une maladie localement avancée, récurrente ou métastatique ne se prêtant pas à une chirurgie ou à une radiothérapie à visée curative.
• Doit avoir progressé ou ne pas avoir toléré une fluoropyrimidine, l'irinotécan, l'oxaliplatine et le cetuximab ou le panitumumab (uniquement pour le RAS de type sauvage). Une exposition antérieure au bevacizumab ou au ramucirumab est autorisée. Les patients qui ont épuisé toutes les autres options de soins standard sont également éligibles.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance : Statut de performance ECOG ≤2 (Annexe A).
• Espérance de vie supérieure à 3 mois

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  1. leucocytes ≥ 3 000/mcL
  2. nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  3. plaquettes ≥ 100 000/mcl
  4. bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale ou ≤ 5 X si des métastases hépatiques sont présentes
  6. créatinine <1,5 LSN
  7. hémoglobine ≥ 8 g/dL
  8. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x LSN

• Les effets du cabozantinib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  1. Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants : n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).

• Capacité à avaler des comprimés
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une chimiothérapie dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude
• Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que l'alopécie doivent être résolues au grade 1 ou au niveau de référence
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au TAS-102, au cabozantinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  1. infection en cours ou active
  2. Troubles cardiovasculaires : Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves ; hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal ; Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose. Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion 3.2.8) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude .
  3. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule : le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite symptomatique ou appendicite, pancréatite aiguë, obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.
  4. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
  5. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
  6. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins. Les sujets présentant des lésions envahissant le système vasculaire intrahépatique, y compris la veine porte, la veine hépatique et l'artère hépatique, sont éligibles.
  7. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude :
  1. Infection active nécessitant un traitement systémique (selon l'évaluation de l'investigateur). Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C, maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou test positif connu pour l'infection tuberculeuse lorsqu'il existe des preuves cliniques ou radiographiques d'une infection mycobactérienne active.
  2. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique.
  3. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
  4. Syndrome de malabsorption
  5. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
  6. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
  7. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale
  8. Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,5 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. De plus, les sujets ayant des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, le syndrome du QT long) sont également exclus. Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

QT corrigé (QTc) = QT / ∛RR QT : durée de l'intervalle QT RR : durée de l'intervalle RR

• Antécédents d'un autre cancer primitif au cours des 3 dernières années à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer de la prostate à un stade précoce ou du carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi jugées par l'investigateur
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Présente une hypersensibilité sévère (grade ≥ 3) au TAS-102 ou au cabozantinib et/ou à l'un de leurs excipients.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition (par exemple, déficit connu de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase), thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude ou antécédents de réactions graves liées à la perfusion aux anticorps monoclonaux. Les sujets présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose et du galactose sont également exclus.