Undersøgelse af Cabozantinib Plus TAS102 i mCRC som bjærgningsterapi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom
• Skal have lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling.
• Skal have udviklet sig eller ikke tolereret en fluoropyrimidin, irinotecan, oxaliplatin og cetuximab eller panitumumab (kun for RAS-vildtype). Forudgående eksponering for bevacizumab eller ramucirumab er tilladt. Patienter, der har opbrugt alle andre standardbehandlingsmuligheder, er også berettigede.
• Alder ≥ 18 år
• Ydeevnestatus: ECOG ydeevnestatus ≤2 (bilag A).
• Forventet levetid på mere end 3 måneder

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. leukocytter ≥ 3.000/mcL
  2. absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  3. blodplader ≥ 100.000/mcl
  4. total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X institutionel øvre normalgrænse eller ≤ 5 X hvis levermetastaser er til stede
  6. kreatinin <1,5 ULN
  7. hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  8. Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x ULN

• Effekten af ​​cabozantinib på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 4 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  1. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier: Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

• Evne til at sluge tabletter
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen
• Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra alopeci, skal være forsvundet til grad 1 eller baseline
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som TAS-102, cabozantinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen.

• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  1. igangværende eller aktiv infektion
  2. Kardiovaskulære lidelser: Kongestiv hjerteinsufficiens New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier; ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling; Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis. Forsøgspersoner med en diagnose af tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriteriet #3.2.8) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen .
  3. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforation eller fisteldannelse: Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller maveudløbsobstruktion. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  4. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
  5. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
  6. Læsioner, der invaderer større blodkar. Personer med læsioner, der invaderer den intrahepatiske vaskulatur, herunder portvenen, hepatisk vene og hepatisk arterie, er kvalificerede.
  7. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse:
  1. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling (baseret på investigator vurdering). Akut eller kronisk hepatitis B- eller C-infektion, kendt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvor der er kliniske eller radiografiske tegn på aktiv mykobakteriel infektion.
  2. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
  3. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
  4. Malabsorptionssyndrom
  5. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
  6. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  7. Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse
  8. Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
  2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.
• Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,5 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Forudgående behandling med cabozantinib
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Endvidere er forsøgspersoner med en historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også udelukket. Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

Korrigeret QT (QTc) = QT / ∛RR QT: varighed af QT-interval RR: varighed af RR-interval

• Anamnese med en anden primær cancer inden for de sidste 3 år med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, tidligt stadie af prostatacancer eller helbredende behandlet cervixcarcinom in situ.
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer som vurderet af investigator
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Har svær overfølsomhed (grad ≥ 3) over for TAS-102 eller cabozantinib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har en historie eller aktuelt bevis for en tilstand (f.eks. kendt mangel på enzymet dihydropyrimidindehydrogenase), terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller er ikke i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Drægtige eller ammende hunner.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne eller historie med alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monoklonale antistoffer. Personer med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption er også udelukket.