Estudo de Cabozantinib Plus TAS102 em mCRC como terapia de resgate

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma colorretal confirmado histológica ou citologicamente
• Deve ter doença localmente avançada, recorrente ou metastática não passível de cirurgia ou radiação com intenção curativa.
• Deve ter progredido ou não tolerado uma fluoropirimidina, irinotecano, oxaliplatina e cetuximabe ou panitumumabe (somente para RAS tipo selvagem). A exposição prévia ao bevacizumab ou ramucirumab é permitida. Os pacientes que esgotaram todas as outras opções de tratamento padrão também são elegíveis.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho: status de desempenho ECOG ≤2 (Apêndice A).
• Esperança de vida superior a 3 meses

• Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

  1. leucócitos ≥ 3.000/mcL
  2. contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  3. plaquetas ≥ 100.000/mcl
  4. bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X limite superior institucional do normal ou ≤ 5 X se metástases hepáticas estiverem presentes
  6. creatinina <1,5 LSN
  7. hemoglobina ≥ 8 g/dL
  8. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN

• Os efeitos de cabozantinibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

  1. Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios: Não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

• Capacidade de engolir comprimidos
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo
• Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, devem ter resolvido o grau 1 ou a linha de base
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao TAS-102, cabozantinibe ou outros agentes utilizados no estudo.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  1. infecção contínua ou ativa
  2. Distúrbios cardiovasculares: Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves; hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal; AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose. Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão #3.2.8) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo .
  3. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  4. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  5. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
  6. Lesões invadindo qualquer vaso sanguíneo importante. Indivíduos com lesões que invadem a vasculatura intra-hepática, incluindo veia porta, veia hepática e artéria hepática, são elegíveis.
  7. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo:
  1. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico (com base na avaliação do investigador). Infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C, conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou teste positivo conhecido para infecção por tuberculose onde há evidência clínica ou radiográfica de infecção micobacteriana ativa.
  2. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
  3. Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
  4. Síndrome de má absorção
  5. Hipotireoidismo descompensado/sintomático
  6. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
  7. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
  8. História de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,5 x o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Tratamento prévio com cabozantinib
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Além disso, indivíduos com histórico de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, síndrome do QT longo) também são excluídos. Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

QT corrigido (QTc) = QT / ∛RR QT: duração do intervalo QT RR: duração do intervalo RR

• História de outro câncer primário nos últimos 3 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma, câncer de próstata em estágio inicial ou carcinoma cervical in situ tratado curativamente.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento conforme julgado pelo Investigador
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Tem hipersensibilidade grave (Grau ≥ 3) ao TAS-102 ou cabozantinibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição (por exemplo, deficiência conhecida da enzima diidropirimidina desidrogenase), terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou é não é do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo ou história de reações graves relacionadas à infusão de anticorpos monoclonais. Indivíduos com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose também são excluídos.